Merck tepotinib: prvi inhibitor MET na svijetu, snažno djeluje u liječenju pacijenata s mutacijskim mutacijama MET exon 14

Nedavno su u časopisu New England Journal objavljeni pozitivni rezultati ključne studije VISION faze II sa jednom rukom (NCT02864992) koja ocjenjuje Merck KGaA' ciljani antikancerogeni lijek tepotinib u liječenju karcinoma pluća (NSCLC). medicine (NEJM). Tepotinib je visoko selektivni inhibitor MET za liječenje pacijenata s metastatskim NSCLC čiji tumori imaju mutacije koje uzrokuju preskakanje egzona 14 gena MET (METex14).

Što se tiče nadzora, tepotinib je odobren u Japanu u martu ove godine i postao je prvi oralni inhibitor MET GG-a 39. Njegove indikacije su: liječenje neresektabilnih, naprednih ili rekurentnih NSCLC pacijenata sa preskočenim promjenama METex14. Trenutno, tepotinib prolazi kroz prioritetni pregled od strane američke Agencije za hranu i lijekove (FDA) i prethodno mu je dodijeljeno probojno liječenje (BTD).

Hemijska struktura tepotiniba (izvor slike: chemicalbook.com)

Kod NSCLC pacijenata, mutacije mjesta spajanja javljaju se u oko 3-4%, što rezultira gubitkom transkripcije u egzonu 14 gena onkogenog pokretača MET. Studija VISION procijenila je učinkovitost i sigurnost tepotiniba u ovoj populaciji pacijenata. U studiji su pacijenti s uznapredovalim ili metastatskim NSCLC-om kod kojih je potvrđeno da preskaču promjene u METex14 primali monoterapiju tepotinibom (500 mg jednom dnevno). Primarna krajnja točka je stopa objektivnog odgovora (ORR) kod pacijenata koji su podvrgnuti neovisnom pregledu i praćeni najmanje 9 mjeseci. Stopa remisije analizirana je na osnovu toga da li je tečna biopsija (LBx) ili biopsija tkiva (TBx) otkrila preskočene promjene METex14.

Od 1. januara 2020. godine, ukupno 152 pacijenta primilo je liječenje tepotinibom, a 99 pacijenata praćeno je najmanje 9 mjeseci. U kombiniranoj biopsijskoj grupi (LBx ili TBx), ORR utvrđen procjenom neovisnog pregleda bio je 46% (95% CI: 36-57), a medijan trajanja odgovora (DOR) 11,1 mjesec (95% CI: 7,2 -NE). Među 66 pacijenata u grupi sa biopsijom LBx, ORR je bio 48% (95% CI: 36-61), a među 60 pacijenata u grupi TBx biopsija, ORR je bio 50% (95% CI: 37-63), i bilo je 27 pacijenata Pozitivni rezultati su dobijeni na osnovu 2 metode biopsije.

Istraživač je procijenio i utvrdio ORR na 56% (95% CI: 45-66), a stopa remisije bila je slična bez obzira na prethodni tretman za uznapredovali ili metastatski rak pluća. U ovom istraživanju istraživač je vjerovao da je učestalost neželjenih događaja stepena 3 povezanih s liječenjem tepotinibom bila 28%, uključujući periferni edem (7%). Neželjeni događaji rezultirali su trajnim prekidom uzimanja tepotiniba kod 11% pacijenata.

Globalno, rak pluća je najčešća vrsta raka i vodeći uzrok smrti od karcinoma, sa 2 miliona dijagnoza i 1,7 miliona smrtnih slučajeva svake godine. Promjene u signalnom putu MET (uključujući preskakanje mutacija u MET egzonu 14 i amplifikaciju MET) pronađene su kod mnogih vrsta karcinoma, uključujući NSCLC, koje su povezane s agresivnim ponašanjem tumora i lošom kliničkom prognozom. Procjenjuje se da se promjene u signalnom putu MET javljaju u 3-5% bolesnika s NSCLC.

Tepotinib je oralni inhibitor MET kinaze koji se nalazi u Mercku. Može snažno i visoko selektivno inhibirati promjene MET (gena), uključujući mutaciju preskakanja MET exon 14, pojačavanje MET ili prekomjernu ekspresiju MET proteina. Onkogeni signal MET ima potencijal da poboljša prognozu pacijenata sa agresivnim tumorima koji nose ove specifične MET promjene. Pored NSCLC-a, Merck također aktivno procjenjuje tepotinib u kombinaciji s novim terapijama za druge indikacije tumora.

U maju ove godine, Novartis' Inhibitor MET Tabrecta (kapmatinib) dobio je ubrzano odobrenje američke FDA za liječenje metastatskih NSCLC pacijenata s preskočnim mutacijama METex14, uključujući pacijente prve linije (naivni) i prethodno liječene (liječene) pacijente, bez obzira na vrstu prethodnog liječenja.

Vrijedno je spomenuti da je Tabrecta prvi tretman koji je odobrila američka FDA za mutacijski metastatski NSCLC METex14. U kliničkim ispitivanjima, ukupna stopa odgovora (ORR) lijeka Tabrecta kod neliječenih i liječenih pacijenata s mutacijama METex14 iznosila je 68%, odnosno 41%.

U Kini, krajem jula ove godine, inhibitor MET-a savolitiniba Hutchison Medicine uključen je u prioritetni pregled od strane Nacionalne uprave za hranu i lijekove. Lijek se koristi za liječenje NSCLC pacijenata s preskočenim promjenama METex14. Ovo je prva nova aplikacija lijeka za Volitinib u svijetu i prva nova aplikacija lijeka za selektivne inhibitore MET u Kini.

Podaci iz faze II kliničke studije (NCT02897479) najavljene na ASCO godišnjem sastanku 2020. godine pokazali su da je kod pacijenata s procijenjivom efikasnošću volitiniba u liječenju METex14 preskočene mutacije NSCLC, objektivna stopa odgovora (ORR) bila 49,2%, a bolest kontrolna stopa (DCR)) bila je 93,4%, a trajanje remisije (DOR) 9,6 mjeseci.