Vutrisiran u liječenju hATTR amiloidoze s polineuropatijama: značajno poboljšana oštećenja živaca---2/2

-U usporedbi s placebom, liječenje vutrisiranom poboljšalo je Rasch Overall Disability Scale (R-ODS). R-ODS je sveobuhvatna skala ocenjivanja pacijenata od 24, koja koristi skoro poteganu skalu za ocenu aktivnosti i ograničenja društvenog učešća. Mjerenja aktivnosti pokazala su povećani intenzivitet aktivnosti, uključujući sposobnost da se izvršavaju aktivnosti svakodnevnog života i društvenih aktivnosti (2,26x10-7) je bila 4,3[2,7,6,0], p=3,26x10-7).

——U usporedbi s placebom, bolesnici liječe vutrisiranom imali su povećanu razinu modificiranog indeksa tjelesne mase (mBMI), što ukazuje na poboljšanje nutricionog statusa tijekom 9-mjesečnog perioda (mjesečna razlika u LS u odnosu na placebo je bila 67,8 [43,0, 92,6], p=8,46×10−8).

——U usporedbi s placebom, pacijenti liječe vutrisiran također su demonstrirali QoL (EuroQol vizualna analogna skala, EQ-VAS, samoocijenjiva zdravstvena ocjena) i neuropatsko oštećenje (NIS) u ocjeni jačine mišića, senzacije i refleksa. Poboljšanje (prosječna razlika EQ-VAS LS sa placebom je 9,8[4,8,14,9], p=0,0001; prosječna razlika NIS LS sa placebom je −13,7[−17,3, −10,1], p=1,08 x 10−13 ).

—— U unapred navedenoj srčanoj podgrupi i modifikovanoj populaciji sa namerom da se leči (mITT) u poređenju sa placebom, grupa za liječenje vutrisiranom je primetila poboljšanje u eksploracionom endpointnom biomarkeru NT-proBNP (mjerenje srčanih pritisaka) (srčane podgrupe). Grupa: prilagođena geometrijska brzina višestrukih promjena: 0,60[0,43, 0,82], p=0,0016; mITT grupa: prilagođena geometrijska brzina višestruke promjene: 0,63[0,52,0,75], p=9,2×10−7).

Pacijenti koji su prethodno primili TTR stabilizatore liječe se vutrizijanom:

Druga analiza helios-A studije pokazala je da su mNIS+7 i Norfolk QOL-DN pacijenata liječenih vutrisiranom imali slična poboljšanja bez obzira na prethodnu upotrebu TTR stabilizatora. Iako TTR stabilizatori nisu bili dozvoljeni na početku studije, dvije trećine pacijenata u studiji HELIOS-A prethodno su koristili TTR stabilizatore. Najuobičajeniji razlog prekida stabilizatora je učešće u HELIOS-A istraživanju i napredovanju bolesti. Za poboljšanje mNIS+7 u odnosu na placebo, za pacijente koji prethodno nisu koristili stabilizatore, prosječni LS je -14,49 (-22,69, -6,29), a za pacijente koji su prethodno koristili stabilizatore, prosječni LS je -18,96 (- 24,77, -13,16). Za Norfolk QOL-DN, vrijednost razlike u LS u odnosu na placebo je bila -23,0 (−32,1, −14,0) odnosno -14,9 (-22,1, -7,6).

U ovoj studiji, tokom 9 mjeseci liječenja, vutrisiran je pokazao ohrabrujuću sigurnost i toleranciju u odnosu na placebo, bez obzira na to da li su TTR stabilizatori korišteni prije. U svim grupama, ozbiljnost većine neuobičajenih događaja bila je blaga do umjerena, a nije bilo prekida niti smrti povezanih s drogom.

Vutrisiran je supkutana RNAi terapija u razvoju za liječenje ATTR amiloidoze, uključujući nasljednu (hATTR) i amiloidozu divljeg tipa (wtATTR). Vutrisiran može ciljati i ušutkati specifični glasnik RNK, blokirajući ga prije nego što se proizvode proteini divljeg tipa i mutantskog transtiretina (TTR). Vutrisiran se ubrizgava supkutano svakog kvartala (3 mjeseca), što može pomoći u smanjenju taložanja TTR amiloida u tkivima, promicati uklanjanje TTR amiloida taloženog u tkivima, te potencijalno vratiti funkciju ovih maramica. Vutrisiran koristi Alnylam's Enhanced Stable Chemistry (ESC)-GalNAc conjugated delivery platformu, koja ima za cilj poboljšanje potencije i visoke metaboličke stabilnosti, omogućavajući rijetko potkožne injekcije.

Nasljedna transtiretina (hATTR) amiloidoza je nasljedna degenerativna i fatalna bolest uzrokovana mutacijama u genu TTR. TTR protein se uglavnom proizvodi u jetri i obično je nosilac vitamina A. Mutacije gena TTR mogu uzrokovati abnormalno nakupljanje amiloida i oštećenje organa i tkiva tijela, kao što su periferni živci i srce, što dovodi do periferne senzorne motoričke neuropatije, autonomne neuropatije, i/ili kardiomiopatije, te drugih manifestacija bolesti koje je teško liječiti. HATTR amiloidoza predstavlja ključnu neispravnu medicinsku potrebu, sa visokim morbiditetom i smrtnošću, sa približno 50.000 pacijenata širom svijeta. Medijan vremena preživljavanja nakon dijagnoze je 4,7 godina, a pacijenti s kardiomiopatijom imaju kraće vrijeme preživljavanja (medijan 3,4 godine).

Alnylam je pokrenuo lijek, Onpattro (patisiran), za liječenje hATTR-PN. Lijek je odobren od strane američki FDA u augustu 2018 i postao prvi RNAi lijek odobren za marketing u 20 godina od kada je otkriven RNAi fenomen. Pogodan je za liječenje. hATTR-PN odraslih pacijenata.

Onpattro je RNAi lijek koji se ubrizgava intravenozno i daje se svaka 3 tjedna. Lijek je dizajniran tako da cilja i utiša specifični glasnik RNK (mRNA) i blokira proizvodnju TTR proteina, što može pomoći u smanjenju taložnosti i promoviranju očisćanja TTR amiloida u perifernim tkivima i vraćanju funkcije ovih tkiva.