Treću Alnylamovu terapiju RNAi Lumasiran uskoro će odobriti Evropska unija: Liječenje primarne hiperoksalurije tipa 1 (PH1)

Alnylam Pharmaceuticals je globalni lider u razvoju RNAi terapije. Njegov lijek Onpattro (patisiran, intravenski pripravak) odobren je u kolovozu 2018. godine, postajući prvi RNAi lijek odobren za stavljanje u promet otkako je fenomen RNAi otkriven prije 20 godina. U novembru 2019. odobren je njegov lijek Givlaari (givosiran, potkožni pripravak), koji je postao drugi RNAi lijek odobren u svijetu, a ujedno i prvo globalno odobrenje za terapiju RNA vezanom uz GalNAc, što predstavlja veliku prekretnicu u razvoju preciznih genskih lijekova .

Nedavno je Alnylam objavio da je Komisija za lijekove za humanu upotrebu (CHMP) Europske agencije za lijekove (CHMP) izdala pozitivnu ocjenu koja sugerira odobrenje RNAi lijeka lumasiran za liječenje primarne hiperoksalurije tipa 1 (PH1). Očekuje se da će Evropska komisija (EK) donijeti konačnu odluku o preispitivanju u četvrtom kvartalu 2020. Ako bude odobren, lumasiran će se prodavati u Evropi pod trgovačkim imenom Oxlumo.

Trenutno se lumasiran također nalazi na prioritetnom pregledu od strane američke FDA, a ciljni datum Zakona o naknadama za lijekove na recept (PDUFA) je 3. decembar 2020. U Sjedinjenim Državama lumasiran je dobio status rijetke dječje bolesti, status lijeka siroče (ODD) i status probojnog lijeka (BTD) od strane FDA za liječenje PH1. U Europskoj uniji, lumasiran je dobio oznaku lijeka bez roditelja (ODD) i prioritetnu oznaku lijeka (PRIME).

Primarna hiperoksalna kiselina tip 1 (PH1) progresivna je i razarajuća bolest, a transplantacija jetre trenutno je jedini način rješavanja osnovnog uzroka bolesti. Bolest je vrlo rijetka i po život opasna bolest koja pogađa bubrege i druge vitalne organe. Bolest pogađa novorođenčad, djecu i odrasle. Pacijenti se suočavaju s ponavljanim i bolnim kamenim događajima, kao i sa progresivnim i nepredvidivim padovima u radu bubrega. , Što na kraju dovodi do završne faze bubrega, koja zahtijeva intenzivnu dijalizu kao most za dvostruku transplantaciju jetre / bubrega.

Lumasiran je prva potencijalna terapija koja je pokazala značajno smanjenje izlučivanja oksalata u urinu. Rezultati studije III. Faze ILLUMINATE-A (NCT03681184) pokazuju da lumasiran značajno smanjuje proizvodnju oksalata u jetri, što može riješiti svojstveni patofiziološki problem PH1. Ako se odobri za stavljanje u promet, lumasiran će imati značajan klinički utjecaj na pacijente s PH1.

CHMP-ovo pozitivno mišljenje temelji se na rezultatima ILLUMINATE-A. Ovo je randomizirano, dvostruko slijepo, s placebom kontrolirano ispitivanje koje je obuhvatilo 30 pacijenata sa PH1 starosti ≥6 godina u 16 kliničkih centara u osam zemalja svijeta. Ovo je najveće interventno istraživanje provedeno u populaciji PH1. U studiji su pacijenti nasumično raspoređivani u omjeru 2: 1 kako bi primali lumasiran ili placebo. Lumasiran se primjenjivao u dozi od 3 mg / kg, jednom mjesečno tokom 3 mjeseca, a zatim kvartalno dozi održavanja. Primarna krajnja tačka bila je postotak promjene u izlučivanju oksalne kiseline mokraćom od početne vrijednosti u grupi koja je liječena lumasiranom tokom perioda od 3 do 6 mjeseci u odnosu na placebo grupu.

Rezultati su pokazali da je studija dostigla primarnu krajnju točku (p< 0,0001).="" pored="" toga,="" studija="" je="" takođe="" postigla="" statistički="" značajne="" rezultate="" u="" sekundarnim="" krajnjim="" tačkama="" svih="" šest="" stratifikovanih="" testova="">< ili="0,001)," uključujući="" da="" su="" pacijenti="" u="" grupi="" koja="" je="" primala="" lumasiran="" postigli="" blizu="" normalnih="" nivoa="" mokraćne="" kiseline="" u="" poređenju="" sa="" placebo="" grupom.="" udio="" pacijenata="" koji="" su="" se="" normalizirali="" ili="" su="" dostigli="" normalizaciju.="" tijekom="" studije="" nisu="" se="" dogodili="" ozbiljni="" štetni="" događaji,="" a="" lumasiran="" je="" pokazao="" ohrabrujuću="" sigurnost="" i="" podnošljivost,="" a="" cjelokupna="" situacija="" bila="" je="" u="" skladu="" sa="" onom="" uočenom="" u="" fazi="" i="" ii="" i="" otvorenim="" produžnim="" studijama.="" kompletni="" rezultati="" studije="" planirani="" su="" za="" objavljivanje="" na="" međunarodnoj="" konferenciji="" oxaleurope="" koja="" je="" trenutno="" trebala="" biti="" održana="" u="" amsterdamu="" 16.="" juna="" 2020.="">

PH1 je izuzetno rijetka bolest. Uzrokovana je prekomjernom proizvodnjom oksalne kiseline i uzrokuje zatajenje bubrega. Ima značajan morbiditet i mortalitet. Trenutno nema odobrenog tretmana. PH1 se obično razvija u djetinjstvu i zahtijeva trenutnu i efikasnu intervenciju. Pacijenti s uznapredovalim stadijima nemaju izbora nego dijalizu.

Lumasiran je supkutani RNAi lijek usmjeren na hidroksi kiselinu oksidazu 1 (HAO1), razvijen za liječenje primarne hiperoksalurije tipa 1 (PH1). HAO1 kodira glikolat oksidazu (GO). Stoga, utišavanjem HAO1 i iscrpljivanjem GO enzima, lumasiran može inhibirati i normalizirati proizvodnju oksalne kiseline (metabolita koji je izravno uključen u patofiziologiju PH1) u jetri, čime potencijalno sprečava napredovanje PH1 bolesti.

Lumasiran je usvojio najnoviji poboljšani i stabilni kemijski razvoj ESC-GalNAc konjugata Alnylam&# 39, koji omogućava potkožnu primjenu da ima jaču efikasnost i trajnost, i ima širok terapijski indeks. Trenutno Alnylam provodi dvije druge globalne studije faze III: (1) ILLUMINATE-B, koja procjenjuje lumasiran za liječenje PH1 pacijenata mlađih od 6 godina. Glavni rezultati studije objavljeni su u septembru ove godine. (2) ILLUMINATE-C procjenjuje liječenje lumasiranom pacijenata PH1 svih dobnih skupina s uznapredovalom bubrežnom bolešću, a rezultati se očekuju da se dobiju 2021. godine.