Ayvakit Shows Strong Efficacy In The Treatment Of Advanced SM: The Total Remission Rate is 75%!

Blueprint Medicines, partner CStonea, je kompanija za preciznu medicinu specijalizirana za genetski definirani rak, rijetke bolesti i imunoterapiju raka. Nedavno je kompanija objavila pozitivne vrhunske rezultate faze I EXPLORER i faze II PATHFINDER kliničkih ispitivanja koja procjenjuju ciljani antitumonski lijek Ayvakit (avapritinib) za liječenje bolesnika s naprednom sistemskim mastocitozom (SM).

U skladu sa rezultatima ranije prijavljenog istraživanja EXPLORER, liječenje Ayvakitom značajno je smanjilo teret mastocita, pokazalo je visoku ukupnu stopu odgovora (ORR: 75%) i stopu potpunog odgovora (CR), te trajne kliničke koristi, uključujući prošireno ukupno preživljavanje (OS) ). U ovoj studiji, Ayvakit je generalno dobro toleriran, a sigurnost od 200 mg jednom dnevno (QD) pokazala je poboljšanje. Na osnovu ovih podataka, Blueprint Medicines planira u četvrtom kvartalu 2020. godine podnjeti dopunsku novu aplikaciju lijeka (sNDA) za Ayvakit za liječenje naprednog SM-a Us Food and Drug Administration (FDA).

SM je rijetka i debilitirajuca bolest. Skoro svi pacijenti su uzrokovani MUTACIJOM KIT D816V. Nekontrolisano proliferacija i aktivacija mastocita mogu dovesti do komplikacija opasnih po život. Među naprednim SM podtipovi, medijan sveukupnog preživljavanja (OS) agresivnog SM (ASM) je oko 3,5 godina, a medijan OS SM sa srodnim hematološkim tumorima (SM-AHN) je oko 2 godine. Mastocita Medijan OS leukemije (MCL) je manji od 6 mjeseci. Ayvakit je precizna terapija za SM, i to je jedini visoko potentni KIT D816V inhibitor koji je klinički dokazan u SM.

Trenutno ne postoji odobreno liječenje koje selektivno inhibira MUTACIJU KIT D816V. Multi-kinazni inhibitor midostaurin je odobren za liječenje uznapredovalog SM. Prema IWG kriterijima, ORR je 28%. ORR je definiran kao potpuna remisija, djelomično remisija ili kliničko poboljšanje.

Andy Boral, MD, glavni medicinski službenik lijekova za nacrte rekao je: "Postoji hitna potrebu za novim opcijama liječenja za rješavanje problema infiltracije mastocita povezanih s naprednim SM. Iako postoje terapeutske intervencije, to često dovodi do ekstenzivnog oštećenja organa i niske stope preživljavanja. Ovi najvažniji podaci naglašavaju transformativne efekte koje pokazuje Ayvakit: pacijentova mastocita je značajno smanjena, dugoročni odgovor se produbljuje s vremenom, a sveukupno preživljavanje je značajno duže u odnosu na historijske rezultate. Na osnovu ovih pozitivnih pozitivnih rezultata, naš cilj je da brzo dovedemo ovu obećavajuću terapiju pacijentima, sa ciljem da poboljšamo i produžimo njihov životni vijek izvan trenutno dostupnih tretmana."

EXPLORER i PIONEER test podaci:

U ova dva ispitivanja, 85 pacijenata je bilo ocijenjeno zbog učinknosti prema modificiranim IWG-MRT-ECNM kriterijima (IWG kriteriji), uključujući 44 bolesnika liječenog sa startnom dozom od 200 mg jednom dnevno (QD). Rok za izvještaj o vrhunskim rezultatima: EXPLORER suđenje je 27. maj 2020. godine, PHTHFINDER suđenje je 23. juna 2020. godine, a procjena umanjenja koju je centar pregledao bit će završena u septembru 2020. godine. Cilj registracije je zasnovan na centralnom pregledu ukupne stope odgovora (ORR) i trajanja odgovora (DOR). ORR je definiran kao potpuna remisija, djelomično remisija ili kliničko poboljšanje potpunog ili djelomičnog oporavka periferne krvne slike (CR/CRh). Svi prijavljeni klinički odgovori su potvrđeni.

U ispitivanju EXPLORER, 53 pacijenta je moglo biti ocijenjeno zbog remisije, medijan vremena praćenja je bio 27,3 mjeseca, ORR je bio 76% (95% CI: 62%, 86%), a 36% bolesnika je postigla CR/CRh. Medijan DOR-a je bio 38,3 mjeseca (95%CI: 21,7 mjeseci, NE). Medijan OS se ne može procijeniti (95% CI: 46,9 mjeseci, NE).

Predodređena interim analiza phTHFINDER ispitivanja pokazala je da se 32 pacijenta mogu procijeniti za remisiju, uz medijan vremena praćenja od 10,4 mjeseca, ORR od 75% (95% CI: 57%, 89%), a 19% pacijenata je postigla CR /CRh. Osim toga, podaci su pokazali da se olakšanje nastavilo produbljivati s vremenom, brzinom koja je u skladu sa ispitivanjem EXPLORER-a. Medijan DOR-a nije procijenjiv (95% CI: NE, NE), a OS nije ocjenjivan zbog vremena upisa pacijenata u ispitivanju PHTHFINDER. Vrhunski rezultati PHTHFINDER ispitivanja zasnovani su na prethodno planiranoj analizi za procjenu superiornosti Ayvakita i prethodno prijavljenog ORR-a (28%) multi-kinaze inhibitora midostaurina na osnovu IWG kriterija. Interim analiza je dostigla primarnu krajnu tačku (p=0,00000000016).

U agregatnoj analizi ucinknosti iz grupe doza QD od 200mg, 44 pacijenta su mogla biti evaluirana zbog ucinknosti, a medijan vremena pracenja je bio 10,4 mjeseca. U ovoj grupi, ORR je bio 68%, a 18% pacijenata je postigla CR/CRh.

Sigurnosni podaci su bili u skladu sa prethodno prijavljenim rezultatima, i nisu uoиeni novi signali. Ayvakit se uglavnom dobro tolerira, a većina nepovratnih događaja (AE) se prijavljuju kao razred 1 ili 2. U ispitivanjima EXPLORER i PHTHFINDER, Ayvakit je pokazao da je u usporedbi sa svim dozama, podnošljivost poboljšana u početnoj dozi od 200 mg QD. U ova dva ispitivanja, 8,1% bolesnika je obustavilo Ayvakit zbog neuobičajenim događajima povezanim s liječenjem (TRAE).

Rezultati ranije prijavljenog istraživanja EXPLORER-a pokazali su da se već postojeća teška thrombocytopenia (prema procjenama Blueprint Medicinesa, javlja u približno 10%-15% bolesnika sa uznapredovalom SM) a polazna doza od 300 mg QD ili višu je intrakranijalna krvarenja (ICB ) Faktori rizika. Na osnovu ovih podataka, Blueprint Medicines implementirali su smjernice za upravljanje liječenjem u ispitivanjima EXPLORER i PATHFINDER, uključujući kriterije isključivanja za već postojeću tešku trombocitopeniju, rutinsko praćenje trombocita i smjernice za prekid doze u slučaju nužde za tešku trombocitopeniju. Od 76 pacijenata ispitivanja EXPLORER i PATHFINDER bez postojeće teške thrombocytopenia, 2 bolesnika (2,6%) imao ICB događaj. Dva su nepovratna događaja bila i 1. i asimmptomatska. Ovi sigurnosni podaci verificiraju klinički utjecaj smjernica za upravljanje liječenjem.

Aktivni farmaceutski sastojak Ayvakit je avapritinib, koji selektivno i snažno može inhibirati KIT i PDGFRA mutantske kinaze. Lijek je inhibitor tipa I dizajniran da cilja aktivnu konformaciju kinaze; sve onkogenske kinaze signaliziraju kroz ovu konformaciju. Pokazalo se da Avapritinib ima širok spektar inhibicionih efekata na mutacije KIT i PDGFRA povezane sa GIST-om, uključujući snažnu aktivnost protiv aktiviranja mutacija petlje koje se odnose na otpornost na trenutno odobrene terapije.

U odnosu na odobrene inhibitore više kinaza, avapritinib je znatno selektivniji za KIT i PDGFRA od drugih kinaza. Osim toga, avapritinib je jedinstveno dizajniran tako da se selektivno veže i inhibira D816 mutacijski KIT, koji je uobičajeni vozač bolesti kod približno 95% bolesnika sa sistemskim mastocitozom (SM). Pretklinične studije su pokazale da avapritinib može snažno inhibirati KIT D816V sa sub-nanomolarnom potencijom i ima minimalnu vanciljnu aktivnost.

Ayvakit je odobren od strane SAD FDA u januaru 2020 za liječenje odraslih pacijenata s neresektabilnim ili metastatski GIST koji nose mutaciju u exon 18 trombocita izveden faktor rasta receptor alfa (PDGFRA) gena (uključujući PDGFRA D842V mutaciju). Vrijedno je spomenuti da je Ayvakit prva precizna terapija odobrena za GIST i prvi lijek s visokom aktivnošću protiv GIST-a sa mutacijom u egzonu 18 PDGFRA gena.

CStone Pharmaceuticals je postigla ekskluzivni sporazum o saradnji i licenci sa Blueprint Medicinesom, i dobila prava razvoja i komercijalizacije tri kandidata za lijekove uključujući Ayvakit u Greater China. U martu ove godine, CStone Pharmaceuticals je najavio predaju nove aplikacije za popis lijekova za avapritinib u Tajvanu, Kina. U aprilu ove godine, CStone Pharmaceuticals je objavio da će Nacionalna uprava medicinskih proizvoda (NMPA) prihvatiti prijave za novi avapritinib lijekova, koje pokrivaju 2 indikacije, i to: (1) Za liječenje bolesnika koji nose receptor rasta izvedene trombocitima alfa (PDGFRA) Odrasle bolesnike sa neresektabilnim ili metastatnim GIST-om sa mutacijama u eksonu 18 (uključujući mutaciju PDGFRA D842V); (2) Odrasli bolesnici sa četvrtom crtom neresektabilnog ili metastatnog GIST-a. Ovo je CStoneova prva nova aplikacija za nabrajanje lijekova koju je prihvatila NMPA, što označava važan korak u komercijalnoj transformaciji kompanije.