Nacrt / CStone KIT Inhibitor Ayvakit (avapritinib): Ukupna stopa remisije 75%!

Partner kompanije CStone' Blueprint Medicines je kompanija za preciznu medicinu koja se fokusira na genetski definirani rak, rijetke bolesti i imunoterapiju karcinoma. Nedavno su Blueprint lijekovi na godišnjem sastanku Američkog udruženja za istraživanje raka (AACR) 2021 objavili podatke ciljanog antikancerogenog lijeka Ayvakit (avapritinib) za liječenje napredne sistemske mastocitoze (SM) faze registracije 2 PATHFINDER podaci kliničkog ispitivanja. Ayvakit je moćan i selektivan inhibitor KIT-a za mutaciju D816V (glavni pokretač SM-a) i trenutno se razvija za liječenje uznapredovalog i ne-naprednog SM-a.

U unaprijed specificiranoj privremenoj analizi ispitivanja PATHFINDER, od datuma preseka podataka 23. juna 2020. godine, 32 pacijenta koji su primili početnu dozu od 200 mg jednom dnevno mogu se procijeniti radi njene efikasnosti. Krajnja točka registracije temelji se na ukupnoj stopi odgovora (ORR) i trajanju odgovora (DOR) koju je pregledao centar. ORR se definira kao potpuna remisija, djelomična remisija ili kliničko poboljšanje potpunog ili djelomičnog oporavka broja periferne krvi (CR / CRh). Sve prijavljene kliničke remisije su potvrđene. U kombinaciji s rezultatima ispitivanja faze 1 EXPLORER, ovi podaci podržavaju regulatornu aplikaciju Blueprint&# 39 za Ayvakit za liječenje uznapredovalog SM koja je na pregledu u Sjedinjenim Državama i Evropi.

Sveukupno, od 32 pacijenta s procjenjivom djelotvornošću, medijan vremena praćenja bio je 10,4 mjeseca, ORR je bio 75% (95% CI: 57%, 89%), a 19% pacijenata postiglo je CR / CRh. Medijan vremena od liječenja do remisije bio je 2 mjeseca, medijan od liječenja do postizanja CRH bio je 5,6 mjeseci, a medijan praćenja 10,4 mjeseca. Sve remisije su se nastavile. Ovi podaci pokazuju da se olakšanje s vremenom produbljuje, brzinom koja je u skladu s ispitivanjem EXPLORER.

Uz to, Ayvakit je pokazao snažne i dugotrajne terapijske koristi u brojnim pokazateljima procjene kliničke aktivnosti. U novim podacima o rezultatima izvještaja o pacijentima (PRO), mjerenim naprednom sistemskom skalom za procjenu simptoma mastocitoze, ukupni skor simptoma pacijenata nakon 40 tjedana liječenja Ayvakitom statistički je značajno smanjen (p< 0,001).="" izmjereno="" upitnikom="" o="" kvaliteti="" života="" evropske="" organizacije="" za="" istraživanje="" i="" liječenje="" raka,="" nakon="" liječenja="" ayvakit-om,="" kvalitet="" života="" koji="" su="" prijavili="" pacijenti="" značajno="" je="" poboljšan.="" kroz="" mnoštvo="" mjerenja="" opterećenja="" mastocita,="" ayvakit="" je="" pokazao="" da="" su="" značajno="" smanjeni="" serum="" triptaza,="" mastociti="" koštane="" srži,="" opterećenje="" alela="" kit="" d816v="" i="" zapremina="">

U skladu s prethodno objavljenim podacima, 62 pacijenta koji su sudjelovali u ispitivanju PATHFINDER dobro su podnosili Ayvakit, a većina neželjenih događaja (AE) prijavljena je kao stupanj 1 ili 2. Najčešći neželjeni događaji (≥15%) bili su periferni edemi, periorbitalni edemi, trombocitopenija , anemija, neutropenija, proljev, mučnina, povraćanje i umor. Tri pacijenta (5%) prekinula su liječenje lijekom Ayvakit zbog neželjenih događaja povezanih s liječenjem, a većina pacijenata (84%) još uvijek je primala liječenje od datuma prekida podataka.

Daniel DeAngelo, dr. Med., Direktor Odjela za leukemiju Instituta za rak Dana-Farber, rekao je:" Ovi podaci pojačavaju potencijal Ayvakita za poboljšanje standarda zbrinjavanja pacijenata s naprednom sistemskom mastocitozom (SM), što je oblik infiltracije mastocita koja dovodi do organa. Bolest koju karakteriziraju oštećenja. Jako me ohrabruje brz i dugotrajan odgovor na mnoge pokazatelje kao što su opterećenje mastocita, simptomi koje prijavljuju pacijenti i kvaliteta života. Uz to, Ayvakit se dobro podnosi, jer samo 5% pacijenata pati od prekida liječenja zbog neželjenih događaja. Budući da Ayvakit može selektivno ciljati ključne pokretače bolesti, lijek može iz temelja promijeniti izglede za liječenje pacijenata s uznapredovalom SM."

Aktivni farmaceutski sastojak Ayvakita je avapritinib, koji može selektivno i snažno inhibirati KIT i PDGFRA mutirane kinaze. Lijek je inhibitor tipa I dizajniran da cilja aktivnu konformaciju kinaze; sve onkogene kinaze signaliziraju kroz ovu konformaciju. Pokazalo se da avapritinib ima širok spektar inhibitornih efekata na mutacije KIT-a i PDGFRA povezane s GIST-om, uključujući snažnu aktivnost protiv mutacija aktivacijske petlje povezane s rezistencijom na trenutno odobrene terapije.

U usporedbi s odobrenim inhibitorima multi-kinaze, avapritinib je znatno selektivniji za KIT i PDGFRA od ostalih kinaza. Uz to, avapritinib je jedinstveno dizajniran da se selektivno veže na KIT mutacije D816 i inhibira ga, što je uobičajeni pokretač bolesti u približno 95% pacijenata sa sistemskom mastocitozom (SM). Pretklinička ispitivanja pokazala su da avapritinib može snažno inhibirati KIT D816V sa sub-nanomolarnom snagom i da ima minimalnu aktivnost izvan cilja.

U Sjedinjenim Državama, Europskoj uniji i Kini, avapritinib je odobren u siječnju 2020., rujnu 2020. i aprilu 2021. (Ayvakit, Ayvakyt) za liječenje PDGFRA mutacija egzona 18 (uključujući PDGFRA D842V mutacije) neresektabilnih ili odraslih pacijenata s metastatskim gastrointestinalni stromalni tumor (GIST). Vrijedno je spomenuti da je Ayvakit prva precizna terapija odobrena za GIST i prvi lijek s visokom aktivnošću protiv GIST s mutacijom u egzonu 18 gena PDGFRA.

Ne tako davno, NMPA je odobrio još jedan precizno ciljani lijek CStone Pharmaceuticals, Gavreto (pralsetinib), za lokalno uznapredovali ili metastatski karcinom pluća bez malih ćelija koji je prethodno primio hemoterapiju koja sadrži platinu za preuređivanje gena (RET) pozitivnu fuziju gena nedrobnoćelijski rak pluća. (NSCLC) Liječenje odraslih pacijenata. Ovo označava odobrenje prvog selektivnog inhibitora RET-a kompanije China GG, a ujedno i prvo komercijalno predstavljanje kompanije CStone Pharmaceuticals.

I avapritinib i pralsetinib ciljani su lijekovi koje su razvili Blueprint Medicines. Prvi je inhibitor KIT / PDGFRA kinaze, a drugi je moćan inhibitor RET-a. U junu 2018. godine, CStone Pharmaceuticals postigla je ekskluzivni sporazum o saradnji i licenciranju sa Blueprint Medicines i dobila prava na razvoj i komercijalizaciju tri kandidata za drogu, uključujući avapritinib i pralsetinib u Velikoj Kini (kopno, Hong Kong, Makao, Tajvan).