Kovalentni inhibitor FGFR Futibatinib u liječenju naprednog intrahepatičnog holangiokarcinoma

Taiho Oncology, onkološka kompanija pod japanskom farmaceutskom kompanijom Taiho Pharmaceutical, nedavno je na sastanku Američkog udruženja za istraživanje raka (AACR) 2021. najavila kovalentno kombinirani FGFR inhibitor futibatinib (TAS-120) Faza 2 FOENIX-CCA2. Podaci o efikasnosti i sigurnosti. Ovo je multicentrična studija s jednom rukom koja procjenjuje futibatinib za liječenje pacijenata s lokalno uznapredovalim ili metastatskim intrahepatičnim holangiokarcinomom (intrahepatični holangiokarcinom, iCCA) koji nose preuređivanje gena FGFR2 (uključujući fuziju gena) i koji su primili najmanje jedan neuspjeh u liječenju. .

U ispitivanju su 103 pacijenta s preuređivanjem gena FGFR2 (uključujući fuziju gena), koji su prethodno primili jednu ili više sistemskih terapija, lokalno uznapredovali ili metastatski neresektabilni iCCA pacijenti, primali dozu od 20 mg futibatiniba jednom dnevno dok bolest nije napredovala ili neprihvatljiva toksičnost.

Rezultati su pokazali da je studija postigla primarnu krajnju tačku stope objektivnog odgovora (ORR)> 20% utvrđeno neovisnim pregledom i procjenom centra: ORR futibatiniba iznosio je 41,7%. Što se tiče sekundarnih krajnjih točaka, remisija je bila trajna, s medijanom trajanja remisije (DOR) od 9,7 mjeseci, 72% remisija ≥ 6 mjeseci i stopom kontrole bolesti (DCR) od 82,5%. Medijan preživljenja bez progresije bolesti (PFS) bio je 9,0 mjeseci, medijan ukupnog preživljavanja (OS) bio je 21,7 mjeseci, a 72% pacijenata preživjelo je nakon 12 mjeseci.

U sigurnosnom smislu, uobičajeni neželjeni događaji povezani s liječenjem (TRAE) su hiperfosfatemija (85%), gubitak kose (33%) i suha usta (30%). Najčešća TRAE stupnja 3 je hiperfosfatemija (30%), koja nestaje nakon pravilnog liječenja. Zabilježen je slučaj povišene transaminaze stupnja 4, a nije zabilježen ni smrtni slučaj povezan s liječenjem.

Dr Lipika Goyal, vodeća istraživačica studije i onkolog u Centru za rak opšte bolnice u Massachusettsu, rekla je:" Rezultati studije FOENIX-CCA2 od velike su važnosti za pacijente s vatrostalnim intrahepatičnim holangiokarcinomom s fuzijom gena FGFR2 ili druga preuređenja. Budući da je futibatinib pokazivao značajnu terapijsku remisiju, ORR je iznosio 41,7%, a postojanost remisije bila je dobra. Ovi rezultati predstavljaju još jedan primjer obećanja preciznog lijeka za holangiokarcinom i ukazuju da ako odobri, futibatinib ima potencijal pružiti novo rješenje za pacijente s vatrostalnim mogućnostima liječenja CCA."

Molekularna struktura futibatiniba (TAS-120) (izvor slike: macklin.cn)

U februaru 2021. godine, na osnovu podataka studije FOENIX-CCA2, američka FDA dodijelila je probojnu oznaku lijeka futibatinib (BTD) za liječenje lokalno naprednih ili metastatskih pacijenata koji nose preuređivanje gena FGFR2 (uključujući fuziju gena) i prethodno liječeni holangiokarcinom ( CCA) pacijenata. 2018. FDA je također dodijelila oznaku lijeka sirota (ODD) za futibatinib za liječenje CCA.

Futibatinib (TAS-120) je nedovoljno istraženi oralni, snažni, selektivni i nepovratni inhibitor malih molekula FGFR1, 2, 3 i 4. Trenutno se razvija kao tretman za napredne solidne tumore sa abnormalnim genima FGFR1-4. Potencijalni tretman za pacijente (uključujući holangiokarcinom). U tumorima koji nose aberacije gena FGFR1-4, futibatinib se može selektivno i nepovratno vezati za ATP vezujući džep FGFR1-4, što dovodi do inhibicije puteva transdukcije posredovanih FGFR, smanjenja proliferacije tumorskih ćelija i smrti tumorskih ćelija. .

Martin J. Birkhofer, dr. Med., Viši potpredsjednik i glavni liječnik Taiho onkologije, rekao je: „Budući da je stopa preživljavanja pacijenata s intrahepatičnim holangiokarcinomom (iCCA) uglavnom niska, sigurne i učinkovite nove mogućnosti liječenja predstavljaju veliki napredak. Radujemo se tome. Podijelite ove podatke sa regulatornim agencijama kako biste podržali odobrenje ovog važnog terapijskog lijeka."

Holangiokarcinom (CCA) je rak koji se javlja u žučnim kanalima i može se klasificirati prema anatomskom porijeklu: intrahepatični holangiokarcinom (iCCA) javlja se u intrahepatičnom žučnom kanalu, a ekstrahepatični holangiokarcinom (eCCA) u ekstrahepatičnom žučnom kanalu. . CCA pacijenti su obično u kasnoj ili kasnoj fazi loše prognoze kada im se postavi dijagnoza. Incidencija CCA varira od regije do regije, a incidencija u Sjevernoj Americi i Europi iznosi 0,3-3,4 / 100.000. Petogodišnja stopa preživljavanja za iCCA (sve SEER faze zbrojene) iznosi 9%.

Glavni tretman CCA je hirurška resekcija. Ako se tumor ne može u potpunosti ukloniti kirurškim zahvatom, a ivica tkiva uklonjena kirurškim zahvatom pokaže stanice raka (koje se nazivaju i pozitivnim rubom), mogu se koristiti radioterapija i hemoterapija. Ni rak stadija 3 ni stadij 4 ne mogu se u potpunosti ukloniti operacijom. Trenutno su standardne mogućnosti liječenja ograničene na radioterapiju, palijativnu njegu, transplantaciju jetre, operativne zahvate, hemoterapiju i interventnu radiologiju.

Receptor faktora rasta fibroblasta (FGFR) igra važnu ulogu u proliferaciji, preživljavanju, migraciji i angiogenezi tumora (stvaranje novih krvnih žila). Fuzija, preuređivanje, translokacija i amplifikacija gena u FGFR-u usko su povezani sa pojavom i razvojem raznih tumora. Fuzija ili preuređivanje FGFR2 javlja se gotovo isključivo u iCCA i opaža se u 10-16% pacijenata.

Pemazyre-pemigatinib (FGFR inhibitor, izvor slike: medchemexpress.cn)

Što se tiče CCA ciljane terapije, Sjedinjene Države, Europska unija i Japan odobrili su lijek Pemazyre, koji je razvio biološki partner Cinda' Incyte, u travnju 2020., odnosno u martu 2021. godine za liječenje prethodno liječenih, Fuzija ili relaps FGFR2 Pacijenti sa lokalno uznapredovalim ili metastatskim holangiokarcinomom koji se ne mogu kirurški ukloniti.

Vrijedno je spomenuti da je Pemazyre prva i jedina ciljana terapija za holangiokarcinom u Sjedinjenim Državama, Japanu i Europskoj uniji. Lijek može blokirati rast i širenje tumorskih ćelija blokirajući FGFR2 u ćelijama tumora. Budući da je holangiokarcinom razarajući rak s ozbiljnim nezadovoljenim medicinskim potrebama, Pemazyreu je prethodno dodijeljen status lijeka bez roditelja, status probojnog lijeka, status prioritetne provjere i ubrzana procjena.

Aktivni farmaceutski sastojak Pemazyre' pemigatinib je snažan, selektivan oralni inhibitor malih molekula protiv FGFR izomera 1, 2 i 3. U pretkliničkim ispitivanjima potvrđeno je da pemigatinib ima moćnu i selektivnu farmakološku aktivnost protiv ćelija karcinoma sa FGFR promjene gena.

Regulatorna odobrenja kompanije Pemazyre&u Sjedinjenim Državama, Japanu i Europskoj uniji temelje se na podacima na osnovu studije FIGHT-202. Studija je izvedena na pacijentima s lokalno uznapredovalim ili metastatskim holangiokarcinomom koji su prethodno liječeni kako bi se procijenila učinkovitost i sigurnost lijeka Pemazyre. Rezultati studije nedavno su objavljeni na konferenciji European Society of Medical Oncology (ESMO) 2019. Podaci pokazuju da je među pacijentima sa fuzijom ili preuređivanjem FGFR2 (kohorta A), medijan praćenja od 15 mjeseci, ukupan broj monoterapije Pemazyre-om. odgovor (DoR) bio je 7,49 mjeseci (sekundarna krajnja točka).

U prosincu 2018. godine Cinda Biotech postigla je stratešku suradnju i ekskluzivni ugovor o licenciranju s Incyteom za promicanje kliničkog razvoja tri lijeka (itacitinib, parsaclisib, pemigatinib) u pojedinačnoj ili kombiniranoj terapiji u kontinentalnoj Kini, Hong Kongu, Makau i Tajvanu. I komercijalizacija. Prema uvjetima sporazuma o saradnji, Incyte će dobiti predujam od Cinda Bio u iznosu od 40 miliona američkih dolara, kao i drugo gotovinsko plaćanje od 20 miliona američkih dolara nakon prvog podnošenja nove prijave lijeka u Kini 2019. Pored toga, Incyte će biti prihvatljivi za isplate potencijalnih razvojnih prekretnica do 129 miliona dolara i potencijalne komercijalne isplate do 202,5 ​​miliona dolara.