Inhibitor Lupkynis: Bez obzira na vrstu biopsije, poboljšava bubrežnu remisiju!

Aurinia Pharma je biofarmaceutska kompanija posvećena razvoju inovativnih terapija za bolesti bubrega i autoimune bolesti. Nedavno je kompanija na proljetnom kliničkom sastanku 2021. najavila dodatne podatke o efikasnosti oralnog lijeka Lupkynis (voclosporin) za liječenje lupusnog nefritisa (LN) u dva ključna klinička ispitivanja, AURA-LV i AURORA 1 . Rezultati su pokazali da bez obzira na progresiju bolesti u vrijeme dijagnoze, Lupkynis ima potencijal poboljšati bubrežnu remisiju. U usporedbi s mofetilmikofenolatom (MMF) i samo oralnom terapijom kortikosteroidima u malim dozama, Lupkynis u kombinaciji s MMF i oralnom terapijom kortikosteroidima u malim dozama donio je terapijsku korist u podskupini za biopsiju.

Lupusni nefritis (LN) jedna je od najozbiljnijih i najčešćih komplikacija autoimunog sistemskog eritematoznog lupusa (SLE). Može izazvati nepovratno oštećenje bubrega i značajno povećati rizik od zatajenja bubrega, srčanih događaja i smrti. MMF i oralni kortikosteroidi s malim dozama smatraju se standardom liječenja (SoC) za liječenje LN. U siječnju 2021. američka FDA odobrila je Lupkynis i postao prva oralna terapija za liječenje LN. Indikacije lijeka su: u kombinaciji s pozadinskim planom imunosupresivnog liječenja za liječenje odraslih pacijenata s aktivnim LN.

Govornica konferencije, osnivačica i direktorica Lupus centra na Medicinskom centru Univerziteta Columbia u Irvineu i direktorica kliničkih ispitivanja za reumatizam, Anca D. Askanase, dr. Med., Rekla je:" LN pacijenti ponekad odgađaju dijagnozu i često nepotpun odgovor na liječenje, što povećava oštećenje bubrega. I mogućnost komplikacija od drugih bolesti. Ovi podaci podržavaju potencijal Lupkynisa kao važnog alata za kontrolu LN, bez obzira na klasifikaciju bolesti."

Podaci 532 pacijenta iz studije AURA-LV i studije AURORA 1 integrirani su u kompletnu post-hoc analizu klasifikacije LN biopsije nakon renalnog odgovora (CRR). Studija AURA-LV i studija AURORA 1 slične su u dizajnu i populaciji pacijenata. Podaci dviju studija su kod pacijenata koji su liječeni preporučenom dozom od 23,7 mg Lupkinisa dva puta dnevno (AURA-LV n=89, AURORA 1 n=179) ili odgovarajućeg placeba (AURA-LV n=88, AURORA 1 n=178), koristi se za sumarnu analizu. Lupusni nefritis (LN) možemo podijeliti u šest vrsta prema patološkim promjenama: od tipa I do tipa VI i prognoze od dobre do loše.

Skupna analiza pokazala je da su omjeri vjerojatnosti (OR) Lupkinisove i placebo skupine u smislu CRR bili: 4,26 za čiste bolesnike tipa III (p=0,0054), 2,59 za čiste bolesnike tipa IV (p=0,0005) i čisti pacijenti tipa V Bilo je 1,5 (p=0,4090), 2,68 (p=0,0166) za pacijente sa miješanim tipom III / IV i V. Vrijednost 1 ili veća pokazuje da je Lupkynis bolji od placeba. Čisti tip V je najmanji, sa 75 pacijenata u 2 studije. Svrha ova dva klinička ispitivanja nije otkrivanje značajnih razlika između dvije grupe liječenja klasifikacijom biopsija.

LN je teška upala bubrega uzrokovana SLE, što predstavlja ozbiljan napredak SLE. Ako se učinkovito ne kontrolira, može prouzročiti trajno i nepovratno oštećenje tkiva bubrega, što dovodi do završne faze bubrega (ESRD), koja je opasna po život.

U decembru 2020. godine američka FDA odobrila je lijek za protutijela GlaxoSmithKline Benlysta (belimumab) i postao prvi lijek za liječenje LN. Ovaj lijek je pogodan za liječenje odraslih pacijenata s aktivnom LN koji se liječe standardnim liječenjem. Benlysta je odobren za stavljanje u promet 2011. godine i prvi je novi lijek odobren za liječenje sistemskog eritemskog lupusa (SLE) u posljednjih 50 godina. U Kini je Benlysta (Benlysta, belimumab za injekcije) odobren u julu 2019. godine. Kao prvo biološko sredstvo na svijetu' odobreno za liječenje SLE, Britton je odobreno u Kini da se kombinira s konvencionalnim liječenjem, što je pogodno za aktivne i autoantitela pozitivne odrasle pacijente sa SLE koji i dalje imaju visoku aktivnost bolesti na osnovu konvencionalnog liječenja.

Lupkynis je prvi oralni lijek za liječenje LN. U ključnom kliničkom ispitivanju, kod pacijenata koji primaju Lupkynis u kombinaciji sa terapijom standardne njege (SoC) više je nego dvostruko veća vjerojatnost da će postići bubrežnu remisiju od pacijenata koji primaju tipični SoC tretman, a stopa smanjenja odnosa proteina i kreatinina u urinu (UPCR) u stopa koja je veća od one kod pacijenata koji primaju tipičnu SoC terapiju. SoC liječi pacijente dva puta. UPCR je standardna metoda mjerenja koja se koristi za praćenje nivoa proteina u bubrezima. Rana intervencija i remisija bubrega povezani su s boljim dugoročnim rezultatima i prevencijom nepovratnih oštećenja bubrega. Pacijenti liječeni Lupkynisom pokazali su poboljšane stope odgovora u svim parametrima ispitivane kategorije imunološke aktivnosti LN.

struktura voklosporina (izvor slike: Aurinia)

voklosporin je novi i potencijalno najbolji u klasi inhibitor kalcineurina (CNI) sa kliničkim podacima više od 2600 pacijenata sa više indikacija. voclosporin je imunosupresiv sa sinergijskim i dvostrukim mehanizmom djelovanja. voclosporin stabilizira podocite bubrega inhibicijom kalcineurina (CN), blokirajući ekspresiju IL-2 i imunološki odgovor posredovan od strane T ćelija. U usporedbi s tradicionalnim CNI, voklosporin ima predvidljiviji farmakokinetički i farmakodinamički odnos (možda neće biti potrebno terapijsko praćenje lijekova), povećanu snagu (u usporedbi s ciklosporinom a) i poboljšani metabolički profil.

Strukturno, voklosporin je analog ciklosporina A (ciklosporin A) sa dodatnim jednolančanim produžetkom ugljenika sa dvostrukom vezom (ene veza) na lancu sa jednim ugljenikom. voklosporin se veže za ciklofilin A (ciklofilin A) da bi stvorio heterodimer kompleks, koji se zatim veže i inhibira kalcineurin da izvrši imunosupresivni efekat. Afinitet vezivanja voklosporina i ciklosporina A za humani protein ciklofilin je ekvivalentan, ali etilenski bočni lanac voklosporina može izazvati strukturne promjene kalcineurina kada se veže, što može dovesti do pojačane imunosupresivne aktivnosti.

Pored lupusnog nefritisa (LN), Aurinia takođe razvija voclosporin kapi za oči (VOS) za liječenje suhoće oka (DES). Trenutno postoje 3 lijeka na recept koja je odobrila FDA za liječenje DES-a, od kojih su 2 CNI. VOS ima potencijal da poboljša tretman DES smanjenjem vremena za postizanje objektivnog i subjektivnog ublažavanja simptoma i znakova DES-a.