CStone's Pralsetinib In The Treatment Of Chinese Patients With RET Fusion-positive Advanced Lung Cancer: Total Remission Rate Of 57%!

CStone Pharmaceuticals je nedavno objavio ključna istraživanja RET inhibitora pralsetiniba u globalnoj fazi I/II ARROW na 21. World Lung Cancer Conference (WCLC) online konferenciji 2020. godine koju je ugostila Međunarodna asocijacija za istraživanje raka pluća. Rezultati proučavanja kineskih pacijenata u Kini. Rezultati pokazuju da pralsetinib ima superiornu i dugoročnu kliničku antitumoralnu aktivnost i da je dobro toleriran i siguran kod kineskih pacijenata sa naprednim RET fuzijom pozitivnim ne-malim karcinomom pluća (NSCLC) koji su prethodno primili kemoterapiju na bazi platine.

pralsetinib je potentan i selektivni RET inhibitor koji je razvio Blueprint Medicines, partner CStone Pharmaceuticals. U junu 2018, CStone Pharmaceuticals and Blueprint Medicines postigla je ekskluzivni sporazum o suradnji i licenci za dobivanje ekskluzivnih prava razvoja i komercijalizacije pralsetiniba u Većoj Kini, uključujući Kopnenu Kinu, Hong Kong, Macau i Tajvan.

Vrijedno je spomenuti da su u julu 2020. godine Roche i Blueprint Medicines potpisali ugovor o licenci i suradnji, pribavljajući ekskluzivno pravo na razvoj i komercijalizaciju oralnog RET inhibitora pralsetiniba izvan Sjedinjenih Država (isključujući Veliku Kinu). U Sjedinjenim Državama, Genentech, podružnica Rochea, dobila je zajednička prava komercijalizacije pralsetiniba i dijelila profit jednako.

pralsetinib je oralni, jednom dnevno, potentan i visoko selektivan RET inhibitor, sa trgovačkim imenom Gavreto. U ovom trenutku, lijek je odobren od strane SAD FDA za liječenje: (1) Odraslih pacijenata s metastatski RET fusion-pozitivan ne-mali ćelijski rak pluća potvrđen metodom detekcije odobrene FDA; (2) 12 godina i više koji zahtijevaju sistemsko liječenje Odrasli i djeca s uznapredovalim ili metastatskim RET-mutiranim karcinomom medularne štitnjače; (3) Odrasli i djeca s uznapredovalim ili metastatskim RET fuzijsko pozitivnim rakom štitnjače koji zahtijeva sistemsko liječenje i koji je refraktorican na radioiodin (ako je primjenjivo). pralsetinib nije odobren za druge indikacije u SJEDINJENIM Državama, a ni Kina ni medicinske regulatorne agencije u drugim regijama nisu donjele odluku o odobrenju bilo kakve indikacije za pralsetinib.

Studija ARROW (NCT03037385) je globalna klinička studija faze I/II za procjenu sigurnosti pralsetiniba u bolesnika sa RET fuzijom pozitivnim NSCLC, RET mutantnim medularnim karcinomom štitnjače (MTC) i drugim naprednim čvrstim tumorima sa RET fuzijom, podnošljivošcu i djelotvornošću. Podaci pokazuju da pralsetinib ima ekstenzivnu i dugovjecnu anti-tumorske aktivnosti u raznim naprednim RET varijanta čvrstim tumorima (uključujući RET fuzijski pozitivan NSCLC).

Rezultati prijavljeni na sastanku pokazali su da su za kineske pacijente s RET fuzijom pozitivnim NSCLC-om koji su prethodno primali kemoterapiju na bazi platine u studiji ARROW, uvjerenost i sigurnost pralsetiniba (400 mg jednom dnevno) u skladu s prethodno prijavljenim podacima o globalnim pacijentima. Ovo je prvi put da se pralsetinib koristi za liječenje kineskih pacijenata sa RET fuzijom pozitivnim NSCLC-om koji su prethodno primali kemoterapiju koja sadrži platinu.

Od datuma rezanja podataka (22. maj 2020. godine), ukupno je 37 pacijenata sa naprednim RET fuzijski pozitivnim NSCLC-om iz 10 kineskih istraživačkih centara uključeno u globalno istraživanje STRELICA i primalo je startnu dozu od 400 mg (jednom dnevno) liječenja pralsetinibom. Svi pacijenti su primili najmanje jedan režim kemoterapije na bazi platine, oko pola (49%) od bolesnika je primalo >=3 režima liječenja sistemom, a 32% bolesnika je primalo >=3 hemoterapijska režima. Remisija tumora je ocijenjen slijepim nezavisnim pregledom centra (BICR) koristeći "Solid Tumor Response Evaluation Criteria" (RECIST) verziju 1.1.

Djelotvornost: pralsetinib pokazuje snažnu kliničku aktivnost na RET fusion-positive NSCLC nakon kemoterapije koja sadrži platinu: (1) Među 32 bolesnika s evaluabilnim lezijama na početku koje određuje BICR, Potvrđena stopa objektivnih odgovora (ORR) je bila 56 % (95% CI: 38-74%), uključujući 1 potpunu remisiju i 17 djelomičnog remisije (PR). Osim toga, treba potvrditi 2 PRS-a. Stopa kontrole bolesti (DCR) je bila 97%, od čega 1 slučaj nije bio procijenjiv. (2) Među 18 pacijenata sa potvrđenom remisijom, medijan vremena do prve remisije bio je 1,9 mjeseci. (3) Od datuma odsječenja podataka, 89% (16/18) potvrđenih bolesnika od remisije još uvijek prima liječenje. (4) Medijan trajanja odgovora (DOR) nije dostigao, a 6-mjesečna stopa DOR-a je bila 83%. (5) Bez obzira na genotip RET fuzije, postoji remisija.

Sigurnost: pralsetinib se dobro tolerira i njegova sigurnost je pod kontrolom. U studiji, pralsetinib je bio dobro toleriran, a nije bilo prekida liječenja ili smrti uzrokovanih neuočljivom dogadjajem vezanim za pralsetinib.

Molekularna struktura pralsetiniba (izvor slike: aobious.com)

RET-aktivirane fuzije i mutacije su ključni vozači bolesti za mnoge tipove raka, uključujući NSCLC i MTC. RET fuzija uključuje oko 1-2% bolesnika sa NSCLC i oko 10-20% bolesnika sa karcinomom papilarija štitnjače (PTC), dok mutacije RET uključuju oko 90% bolesnika sa uznapredovalim MTC. Osim toga, primijećene su i niskofrekventne RET promjene u colorektalnom raku, raku dojke, raku gušterače i drugim rakovima, a fuzija RET-a je uoćena i kod bolesnika sa NSCLC-om otpornim na lijekove, mutiranim EGFR-om.

Pralsetinib je dizajnirao istraživački tim Blueprint Medicines na osnovu svoje vlasničke biblioteke spoja. U pretklinijskim studijama pralsetinib je uvijek pokazivao sub-nanomolarne titere protiv najčešće RET genske fuzije, aktivirajući mutacije i mutacije otpornosti na lijekove. Osim toga, selektivnost pralsetiniba za RET je značajno poboljšana u odnosu na odobrene inhibitore više kinaze. Među njima, učinkovitost pralsetiniba je više od 90 puta višu od one VEGFR2. Od inhibicije primarnih i sekundarnih mutacija očekuje se da pralsetinib prevlada i spriječi pojavu kliničke otpornosti na lijekove. Očekuje se da će ova metoda liječenja postići dugoročnu kliničku remisiju kod bolesnika s različitim RET varijantama, te ima dobru sigurnost.

Vrijedi spomenuti da je Eli Lilly Retevmo (selpercatinib) prvi odobreni RET inhibitor. Lijek je razvio Loxo Oncology, onkološka kompanija pod imenom Eli Lilly, a odobrila ga je američka FDA u maju 2020. Koristi se za liječenje pacijenata sa 3 vrste tumora genetskim izmjenama (mutacijama ili fuzijama) u genu RET: rak pluća bez male ćelije (NSCLC) , Medullary Thyroid Cancer (MTC), druge vrste raka štitnjače.

Što se tiče lijekova, Retevmo se uzima oralno dva puta dnevno, sa hranom ili bez nje. Retevmo je prvi terapeutski lijek odobren posebno za pacijente s rakom koji nose RET genetičke promjene. Lijek je pogodan za liječenje: (1) Odraslih pacijenata sa uznapredovalim ili metastatski NSCLC; (2) Pacijenti sa uznapredovalim ili metastatskim MTC-om koji ≥12 godina i zahtijevaju sistemsko liječenje; (3) Imaju ≥12 godina i zahtijevaju sistemsko liječenje i radioaktivni su Pacijenti s uznapredovalim RET fuzijsko pozitivnim rakom štitnjače koji su prestali reagirati na terapiju jodom ili nisu pogodan za radioaktivnu terapiju jodom. Posebno vrijedi spomenuti da do 50% RET-pozitivnih NSCLC pacijenata može imati metastaze tumora na mozgu. Među bolesnicima sa osnovnim metastazama mozga, Retevmo je pokazao snažan učinak, sa intrakranijalnom remisijom (CNS-ORR) do 91% (n =10/11).