Eprenetapopt+azacitidin je efikasan! ---1/2

AML je najčešće vrsta leukemije odraslih osoba i ima najviše incidencije kod osoba starijih od 60 godina. Bolest se karakterizira abnormalnom, nezrelom proliferacijom bijelih krvnih zrnaca, što otezava proizvodnju normalnih krvnih ćelija. AML može biti nov, sekundarno napredovanje drugih hematoloških bolesti, ili zbog različitih prethodnih malignih bolesti koje se liječe hemoterapijom ili radioterapijom. Prognoza sekundarnog AML-a je gora od prognoze novog AML-a. Mutacije TP53 su povezane sa lošom ukupnom prognozom. Oko 20% novo dijagnostikovanih AML pacijenata, više od 30% pacijenata vezanih za liječenje AML, a 70-80% pacijenata sa složenim karyotipovima ima mutacije TP53.

Gen za suzbijanje tumora p53 je najčešće mutantski gen u ljudskim tumorima, koji čine oko 50% ljudskih tumora. Ove mutacije su obično povezane sa otpornost na lijekove protiv rakova i lošim ukupnim preživljavanjem, i predstavljaju veliku neispravnu medicinsku potrebu u liječenju raka.

eprenetapopt mehanizam djelovanja

eprenetapopt (APR-246) je mala molekula koja može vratiti aktivnost mutanta p53 i inducira apoptozu. eprenetapopt je prodrug koji se moze pretvoriti u aktivni spoj metilenski quinuclidinone (MQ), koji je Michaelov receptor koji se veže za mutant p53 putem cisteina i obnavlja konformaciju divljeg tipa i funkciju p53. pokazalo se da eprenetapopt reaktivira mutirane i inaktivirane proteine p53, i tako inducira programiranu smrt ljudskih ćelija raka.

eprenetapopt je primetio preklinične anti-tumorske aktivnosti u raznim čvrstim rakovima i hematološkim rakovima, uključujući MDS, AML, i rak jajnika. Osim toga, zapaženo je da eprenetapopt ima snažan sinergistički učinak sa tradicionalnim antitumoralnim lijekovima (kao što je hemoterapija) kao i sa novijim lijekovima na bazi mehanizama i inhibitorima kontrole imuno-onkologije.

Pored pretklinijskih ispitivanja, završen je i klinički projekat faze 1/2, koji je potvrdio da eprenetapopt ima dobru sigurnost, biološki i potvrđen klinički odgovor u hematološkim malignim bolestima i čvrstim tumorima sa mutacijom gena TP53. Ključno kliničko ispitivanje eprenetapopta faze 3 u kombinaciji sa azacitidinom (AZA) za prvolinijsko liječenje TP53 mutantnog MDS-a je završeno, ali primarna statistička ciljna tačka potpune remisije (ORR) nije dostigla. Kliničko ispitivanje eprenetapopta faze 1/2 u kombinaciji s venetoclaxom i azacitidinom (AZA) u prvom redu liječenja TP53 mutanta AML doseglo je primarnu ciljnu granicu učvršćivanja potpunog odziva (CRR). Trenutno su u stanju druga klinička ispitivanja eprenetapopta za liječenje hematoloških malignih bolesti i čvrstih tumora.

U Sjedinjenim Državama, FDA je odobrila eprenetapopt probojna oznaka droge (BTD), oznaka droge siročeta (ODD) i oznaka brze staze (FTD) za liječenje MDS-a. Osim toga, FDA je odobrila i eprenetapopt ODD i FTD za liječenje AML-a. U Evropi, Evropska agencija za lijekove (EMA) odobrila je eprenetapoptu i oznaka lijeka siroče za liječenje MDS-a i AML-a.

Pored eprenetapopta, Aprea ima i lek APR-548, koji je nova generacija reaktivatora male molekule p53, koji pokazuje visoku oralnu bioraspoloživost u linijama ćelija raka mutanta TP53, i ima pojačanu efikaciju u odnosu na eprenetapopt. Učinkovit je i pokazao je inhibiciju rasta tumora in vivo nakon oralne administracije miševima koji nose tumore.