J. Med. Chem: Research And Development Of New Strategies To Fight Drug-resistant Bacterial Infections

Bakterijske infekcije otporne na lijekove postale su globalna kriza koja prijeti ljudskom zdravlju. Među 6 lijekova otpornih na ESKEPA patogene (Enterococcus faecalis, Staphylococcus aureus, Klebsiella pneumoniae, Enterobacter, Pseudomonas aeruginosa, i Acinetobacter baumannii) koji su hitno potrebni za razvoj novih lijekova koje oslobađa WHO, četiri Vrste su gram-negativne bakterije, koje mogu uzrokovati fatalne zarazne bolesti. Polimiksin je ciklički lipopeptid iz Bacillusa. Klinički je poznat kao "posljednja linija obrane" od gram-negativnih bakterijskih infekcija otpornih na lijekove. Međutim, nefrotoksične nuspojave polimiksina ga ograničavaju Za njegovu kliničku primjenu, razvoj novih lijekova protiv gram-negativnih bakterija visoke efikasnosti i niske toksičnosti je još uvijek neminovan.

The Huang Wei research group of the Shanghai Institute of Materia Medica, Chinese Academy of Sciences and the Lan Lefu research group coopered and published a titled "Total and Semisyntheses of Polymyxin Analogues with 2-Thr or 10-Thr Modifications to Decipher the Structure–" on J. Med. Chem. Activity Relationship and Improve the Antibacterial Activity" article, s pogledom na nejasnu strukturu-aktivnost odnosa polimiksina u 2-Thr i 10-Thr, metoda totalne sinteze i polu-sinteze otkriva odnos između ova dva mjesta. Odnos strukture i aktivnosti dodatno pruža nove ideje i strategije za razvoj polimiksina.

Istraživački tim je koristio dvije sinteze krute faze i selektivnu metodu polu-sinteze tečnosti, odnosno modificiranu za polimiksin 2-Thr ili 10-Thr, i sintetizirao niz derivata polimiksina. U testnim rezultatima aktivnosti bakterija otpornih na lijekove, potpuno sintetička modificirana serija derivata pokazala je da zamjena 2-/10-Thr aminokiselinama s hidrofobnim bočnim lancima može održati dobru anti-Pseudomonas aeruginosa aktivnost; Sintetički modifikovana serija derivata pokazuje da amino-acetil esterifikacija na 2-/10-Thr ima odličnu antibakterijsku aktivnost. Među njima, spoj 76 je 2-8 puta aktivniji protiv različitih soja, a također je otrovan i za ćelije HK-2. Niži (1. Ovi podaci polažu temelj za daljnji razvoj novih istraživanja i razvoja antibiotika zasnovanih na modifikaciji polimiksina