EU CHMP preporučuje odobrenje onurega (azacitidina)

Bristol-Myers Squibb (BMS) nedavno je objavio da je Komisija Europske agencije za lijekove (EMA) za lijekove za ljudsku upotrebu (CHMP) izdala pozitivnu ocjenu sugerirajući da treba odobriti Onureg (Azacitidine 300mg tablete, CC-486). Kao oralna terapija održavanja prve linije koristi se za liječenje potpune remisije (CR) ili potpune remisije (CRi) s nepotpunim oporavkom broja trombocita nakon uvodne terapije (sa ili bez konsolidacijske terapije), a neprikladna je ili nije pogodna za matične ćelije hematopoeze Odrasli pacijenti sa akutnom mijeloičnom leukemijom (AML) na transplantaciji (ASCT). Sada će se CHMP-ova mišljenja dostaviti Europskoj komisiji (EK) na uvid, koja obično donosi konačnu odluku o preispitivanju u roku od 2 mjeseca.

Ako se odobri, Onureg će postati prva i jedina jednokratna oralna terapija održavanja prve linije u Evropi koja se može koristiti za liječenje pacijenata sa širokim podtipom AML u prvoj remisiji. Nakon što Onureg bude naveden na popisu, pozabavit će se hitnim medicinskim potrebama grupe pacijenata s AML-om za novim planom liječenja. Podaci iz ključne studije QUAZAR AML-001 pokazali su da je kod pacijenata s prvom remisijom AML-a tretman Onurega prve linije održavanja pokazao značajne koristi od ukupnog preživljavanja (OS) i preživljavanja bez recidiva (RFS) u odnosu na placebo. Analiza podskupina pokazala je da je korist od OS-a konzistentna kod pacijenata s CR ili CRi.

U Sjedinjenim Državama, FDA je u septembru 2020. odobrio Onureg za nastavak liječenja odraslih pacijenata s AML koji su prvi put bili u remisiji, posebno: za primanje intenzivne indukcijske hemoterapije radi postizanja potpune remisije (CR) po prvi put ili potpuni oporavak broja krvnih zrnaca. Nastavak liječenja za odrasle pacijente s AML koji su u remisiji (CRi) i ne mogu dovršiti intenzivnu kurativnu terapiju (kao što je ASCT). AML je jedna od najčešćih akutnih leukemija kod odraslih.

Vrijedno je spomenuti da je Onureg prvi i jedini nastavak liječenja AML-a koji je odobrila FDA za pacijente u remisiji. Onureg je odobren kroz postupak prioritetne revizije. Što se tiče lijekova, Onureg može nastaviti dok bolest ne napreduje ili se dogodi neprihvatljiva toksičnost. Zbog značajnih razlika u farmakokinetičkim parametrima, Onureg ne smije zamijeniti intravenski ili potkožni azacitidin.

Aktivni farmaceutski sastojak Onurega&je CC-486 (azacitidin), oralno sredstvo za hipometilaciju koje se može vezati za DNK i RNK, omogućavajući kontinuiranu epigenetsku regulaciju uslijed dugotrajnog izlaganja. Trenutno se lijek razvija kao epigenetski modifikator za liječenje različitih hematoloških tumora. Smatra se da je glavni mehanizam djelovanja lijeka&hipometilacija DNA i direktna citotoksičnost na abnormalne hematopoetske ćelije u koštanoj srži. Hipometilacija može vratiti normalnu funkciju gena bitnih za diferencijaciju i proliferaciju.

Hemijska struktura onureg-azacitidina

AML je najčešći tip akutne leukemije. AML započinje u koštanoj srži, ali brzo ulazi u krvotok. Za razliku od normalnog razvoja krvnih zrnaca, kod AML, brzo nakupljanje abnormalnih bijelih krvnih zrnaca u koštanoj srži može ometati proizvodnju normalnih krvnih zrnaca, što rezultira smanjenjem zdravih bijelih krvnih zrnaca, crvenih krvnih zrnaca i trombocita. AML je složena i raznolika bolest koja je povezana s različitim mutacijama gena. Ako se ne liječi, stanje se obično brzo pogoršava.

Novo dijagnosticirani odrasli pacijenti s AML obično mogu postići potpunu remisiju indukcionom hemoterapijom, ali mnogi će se pacijenti relapsirati i doživjeti loše rezultate. Pacijentima u remisiji hitno je potreban plan liječenja koji može smanjiti rizik od recidiva i produžiti cjelokupno preživljavanje.

CHMP-ova pozitivna mišljenja temelje se na rezultatima efikasnosti i sigurnosti ključne studije Faze III QUAZAR AML-001. Studija je provedena na novootkrivenim AML pacijentima koji su postigli prvu potpunu remisiju (CR ili CRi) nakon primanja intenzivne indukcijske hemoterapije i nisu bili pogodni za ASCT u vrijeme pregleda. Procijenio je efikasnost i sigurnost Onurega kao tretmana prve linije održavanja. Rezultati su pokazali da je Onureg u usporedbi s placebom značajno poboljšao ukupno preživljenje (OS, primarna krajnja tačka) za gotovo 10 mjeseci u liječenju održavanja prve linije (medijan OS: 24,7 mjeseca u odnosu na 14,8 mjeseci, p=0,0009), preživljavanje bez recidiva (RFS, ključna sekundarna krajnja tačka) značajno je povećan za više nego dvostruko (medijan PFS: 10,2 mjeseca naspram 4,8 mjeseci, p=0,0001), a rezultati su bili statistički i klinički značajna poboljšanja.

Noah Berkowitz, dr. Med., Viši potpredsjednik razvoja hematologije u Bristol-Myers Squibb rekao je: „Europi su hitno potrebne mogućnosti liječenja održavanjem koje produžuju sveukupno preživljavanje pacijenata s akutnom mijeloičnom leukemijom, posebno oralnim režimima koji se mogu uzimati kod kuće. Iako mnogi pacijenti s akutnom mijeloičnom leukemijom dobivaju remisiju indukcijskom terapijom, ali trajanje remisije može biti kratko, a rizik od recidiva i dalje je visok, posebno za pacijente koji ne ispunjavaju uvjete za transplantaciju matičnih ćelija. Radujemo se odluci Evropske komisije i zalažemo se za pružanje inovativnih terapija. Na osnovu poboljšanja dugoročne prognoze pacijenata, Onureg se pruža odgovarajućim pacijentima."

QUAZAR AML-001 međunarodna je, randomizirana, dvostruko slijepa, placebo kontrolirana studija III faze. Upisani pacijenti bili su u dobi ≥55 godina, de novo ili sekundarna akutna mijeloična leukemija, citogenetika srednjeg ili visokog rizika, prva potpuna remisija (CR) ili potpuna remisija sa nepotpunim oporavkom krvi (CRi) nakon intenzivne indukcione hemoterapije. Ovisno o odabiru istraživača GG, pacijent je primao intenzivnu indukcionu hemoterapiju, sa ili bez konsolidacijske hemoterapije, te se prije početka studije nije smatrao kandidatom za transplantaciju krvotvornih matičnih ćelija (HSCT).

Nakon intenzivne indukcijske hemoterapije, 81% pacijenata postiglo je CR, a 19% pacijenata CRi. 80% pacijenata dobilo je najmanje jedan ciklus konsolidacione terapije prije nego što je sudjelovalo u studiji. 472 pacijenta su nasumično podijeljena u dvije grupe u omjeru 1: 1 i primili su: Onureg liječenje od 300 mg (n=238), placebo liječenje (n=234), jednom dnevno, svaki ciklus liječenja 14 dana, svaki 28. dan je ciklus. U studiji, pacijenti nastavljaju s liječenjem do neprihvatljive toksičnosti ili progresije bolesti.

Uz medijan praćenja od 41,2 mjeseca, grupa koja je liječila Onureg pokazala je značajno poboljšanje primarne krajnje tačke OS u odnosu na placebo grupu. Medijan OS iz vremenske tačke randomizacije u grupi koja je primala Onureg iznosio je 24,7 mjeseci, dok je ona u placebo grupi iznosila 14,8 mjeseci (p=0,0009; HR=0,69 [95% CI: 0,55, 0. 86]) . Što se tiče RFS ključne sekundarne krajnje točke, medijan RFS-a bio je 10,2 mjeseca u grupi koja je liječena Onuregom i 4,8 mjeseca u placebo grupi (p=0,0001; HR=0,65 [95% CI: 0,52, 0,81]). Bez obzira na kategoriju citogenetskog rizika, prethodni status konsolidacije ili CR / CRi status u trenutku upisa, OS i RFS u grupi koja je liječena Onuregom poboljšani su u odnosu na placebo grupu. U usporedbi s placebo skupinom, kvalitet života povezan sa zdravljem (HRQoL) u skupini koja je liječila Onureg ostao je nepromijenjen u odnosu na početnu vrijednost.

Srednji kurs liječenja Onuregom&39 je 12 ciklusa (1-80), a placebo 6 ciklusa (1-73). Najčešći neželjeni događaji (AE) u svim razredima Onurega i placeba bili su mučnina (65% vs 24%), povraćanje (60% vs 10%) i proljev (50% vs 22%). Najčešći neželjeni događaji 3-4 stupnja CC-486 i placeba bili su neutropenija (41% prema 24%), trombocitopenija (23% prema 22%) i anemija (14% prema 13%). 34% i 25% pacijenata u grupi koja je primala Onureg i placebo imali su ozbiljne neželjene događaje, uglavnom infekcije, koji su se dogodili u 17%, odnosno 8% pacijenata u te dvije grupe. 13% i 4% pacijenata u grupi koja je primala Onureg i placebo prekinuli su liječenje zbog AE.