Evobrutinib: Prvi BTK inhibitor koji smanjuje leziju koja se polako širi (SLE)!

Merck (Merck KGaA) je nedavno objavio podatke nakon analize faze 2 kliničkog ispitivanja na 37. Kongresu Evropskog udruženja za liječenje i istraživanje multiple skleroze (ECTRIMS), koji su potvrdili: permeabilnost oralnog, centralnog nervnog sistema (CNS) , Potpuno kovalentni Bruton' inhibitor tirozin kinaze (BTKi) evobrutinib može utjecati na oštećenje mozga povezano s kroničnom upalom u centralnom nervnom sistemu (CNS), što ga čini prvim za koji je dokazano da značajno smanjuje spore dilatacijske lezije ( lezija koja se polako širi, SEL) BTKi. SEL je kronična, aktivna lezija demijelinizirajuće multiple skleroze (MS) i smatra se ranim pokazateljem progresije MS bolesti.

Analiza faze 2 studije procijenila je učinak liječenja evobrutinibom na volumen SEL od početne pretrage do 48. sedmice. U poređenju s placebom, evobrutinib je smanjio volumen SEL na način ovisan o dozi, sa 75 mg dva puta dnevno koji ima najveći učinak (p =0,047). U analizi podgrupa, efekat evobrutiniba na volumen SEL bio je posebno očigledan kod pacijenata sa težim oboljenjem.

SEL je potencijalni rezultat akumulacije neuronskog oštećenja, posebno gubitka aksona, i njegova pojava nema nikakve veze s akutnom upalom povezanom s Gd{0}} lezijama. Ovi rezultati, zajedno sa ranije prijavljenim smanjenjem Gd{1}} lezija, ukazuju da evobrutinib može smanjiti akutnu i hroničnu neuroinflamaciju, što zajedno doprinosi pogoršanju invaliditeta. Ova analiza po prvi put pokazuje da BTK inhibitori mogu značajno smanjiti volumen SEL kod pacijenata s rekurentnom MS, pružajući dodatne dokaze koji podržavaju mehanizam djelovanja evobrutiniba u liječenju RMS-a i naglašavajući potencijalni utjecaj ovog molekula na neurodegeneraciju i progresija bolesti.

Pored mjerenja volumena SEL, procjena nivoa lakog lanca neurofilamenta u krvi (NfL) je još jedna nova metoda za procjenu progresije MS bolesti. Ranije dijeljeni podaci su pokazali da evobrutinib značajno smanjuje nivoe NfL u krvi već u 12. sedmici, a nivoi NfL-a su se i dalje smanjivali u 24. sedmici u vrijeme posljednje analize.

Još jedan novi podatak iz post-mortem analize faze 2 ispitivanja objavljenog na sastanku pokazao je da visoki osnovni nivoi NfL mogu predvidjeti recidiv i povećanje aktivnosti lezije magnetnom rezonancom (MRI). U poređenju sa placebom ili 25 mg evobrutiniba (jednom dnevno), 75 mg evobrutiniba (jednom dnevno) ili dva puta dnevno tokom perioda lečenja od 24 nedelje može smanjiti ishode magnetne rezonancije i recidiva, čak i kod uznapredovalih pacijenata sa MS sa visokim početnim nivoima NfL. Ovi preliminarni nalazi iz NfL podataka i SEL podataka i dalje pokazuju potencijalne prednosti evobrutiniba u progresiji bolesti.

Na sastanku je najavljen i najopsežniji skup podataka o sigurnosti BTK inhibitora u autoimunim bolestima. Analiza koristi zbirne podatke iz 3 klinička ispitivanja faze 2 na 1083 pacijenata sa sistemskim eritematoznim lupusom (SLE) i reumatoidnim artritisom (RA) RMS, uključujući različite doze (25 mg ili 75 mg jednom dnevno, ili 50 mg ili 75 mg 2 puta dnevno). Analiza je pokazala da se evobrutinib generalno dobro podnosi, a incidencija nuspojava u poređenju s placebom bila je slična u indikacijama iu ispitivanjima. Najčešći prijavljeni neželjeni događaji su infekcije urinarnog trakta (9,5% naspram 8,5% [placebo]), nazofaringitis (7,3% naspram 5,5% [placebo]), dijareja (6,2% naspram 4,8% [placebo]) i C povišena aminotransferaza (ALT) ) (2,9% naspram 1,5% [placebo]). Povišena jetrena transaminaza je asimptomatska i reverzibilna je nakon prestanka uzimanja lijeka.

Danny Bar Zohar, MD, šef globalnog razvoja Merckovog zdravstvenog poslovanja, rekao je: “Postoji hitna potreba za novim terapijama za ranu hroničnu neuroinflamaciju RMS-a kako bi se efikasno spriječilo napredovanje i nagomilavanje invaliditeta. Evobrutinib je prvi te vrste na SEL i NfL. -in-class) Smatra se da podaci BTKi predviđaju napredovanje bolesti, dodatno potvrđujući naše uvjerenje u potencijal evobrutiniba kao najbolje opcije liječenja za pacijente s relapsom MS."

hemijska struktura evobrutiniba

Multipla skleroza (MS) je hronična inflamatorna bolest centralnog nervnog sistema i najčešća netraumatska, onesposobljavajuća neurološka bolest kod mladih ljudi. Procjenjuje se da oko 2,8 miliona ljudi širom svijeta boluje od MS. Iako simptomi mogu varirati, najčešći simptomi MS-a uključuju zamagljen vid, utrnulost ili trnce u ekstremitetima, te probleme sa snagom i koordinacijom. Tip recidiva multiple skleroze je najčešći.

Evobrutinib (M2951) je trenutno u kliničkom razvoju kako bi se istražio njegov potencijal kao lijek za MS. Lijek je oralni, visoko selektivni inhibitor Bruton' tirozin kinaze (BTK). BTK igra važnu ulogu u razvoju i funkciji različitih imunoloških ćelija uključujući B limfocite i makrofage.

Evobrutinib je dizajniran da inhibira glavne odgovore B ćelija, kao što je proliferacija, oslobađanje antitela i citokina, bez direktnog uticaja na T ćelije. Vjeruje se da inhibicija BTK inhibira stanice koje proizvode autoantitijela. Pretkliničke studije su pokazale da inhibicija BTK može imati terapeutski učinak na određene autoimune bolesti. Trenutno, globalni projekat kliničkog razvoja faze III procjenjuje evobrutinib za liječenje MS. Projekat uključuje 2 ključne studije faze III, EVOLUTION RMS 1 i 2. Evobrutinib je trenutno u kliničkom razvoju i nije ga odobrila nijedna država.