Američka FDA odobrila Merckov inovativni lijek za tumore Welireg: Liječenje tumora povezanih s VHL sindromom!-2/2

Ovo odobrenje temelji se na podacima iz otvorene studije faze 2 Studije-004 (NCT03401788). Rezultati studije pokazali su da je kod pacijenata sa RHC-om povezanim sa VHL (n=61), pacijentima sa hemangioblastomom povezanim sa VHL-om (n=24) i pNET-om povezanim sa VHL (n=12), Welireg tretman pokazao trajnu remisiju.

Specifični podaci o učinkovitosti su: (1) U pacijenata s RHC-om povezanim s VHL-om, potvrđena stopa objektivnog odgovora (ORR) bila je 49 % (95 % CI: 36-62), sve su to bile djelomične reakcije (PR), a medijana trajanja odgovora (DoR) još nije dostigla (raspon: 2,8+ do 22,3+ mjeseci); među odgovorima (n = 30), 56 % (n = 17/30) i dalje se ublažava nakon najmanje 12 mjeseci i vremena početka (medijana TTR-a je 8 mjeseci (raspon: 2,7 do 19 mjeseci). (2) Među pacijentima s VHL-povezanim CNS hemangioblastomom, ORR bio 63 % (95 % CI: 41-81), ukupna stopa odgovora (CR) bila je 4 % (n = 1), a PR je bio 58 % (n = 14) Srednja vrijednost DoR nije dostignut (raspon: 3,7+ do 22,3+ mjeseci); od ispitanika, 73 % (n = 11/15) je i dalje odgovorilo nakon najmanje 12 mjeseci, a srednji TTR iznosio je 3 mjeseca (raspon: 3-11 mjeseci). (3) Među pacijentima sa pNET-om povezanim sa VHL, ORR je bio 83 % (95 % CI: 52-98), CR je bio 17 % (n = 2), PR je bio 67 % (n = 8), a srednji DoR još nije dostigao (raspon: 10,8+ do 19,4+ mjeseci); među ispitanicima je 50 % (n = 5/10) ipak odgovorilo nakon najmanje 12 mjeseci , a medijan TTR-a bio je 8 mjeseci (raspon 3-11 mjeseci).

Što se tiče sigurnosti, 15% pacijenata liječenih lijekom Welireg imalo je ozbiljne nuspojave, uključujući anemiju, hipoksiju, alergijske reakcije, odvajanje mrežnice i okluziju središnje retinalne vene (po 1 slučaj). 3,3% pacijenata trajno je prestalo uzimati lijek zbog nuspojava. Nuspojave koje su dovele do trajnog prekida bile su omaglica i predoziranje opijatima (po 1,6%).

39% pacijenata prekinulo je uzimanje Welirega zbog nuspojava. Nuspojave koje zahtijevaju prekid doze u> 2% pacijenata uključuju umor, smanjeni hemoglobin, anemiju, mučninu, bol u trbuhu, glavobolju i bolest sličnu gripu. 13% pacijenata smanjilo je dozu Welirega zbog nuspojava. Najčešće prijavljena nuspojava koja zahtijeva smanjenje doze je umor (7%).

Među pacijentima liječenim lijekom Welireg, najčešće nuspojave (≥25%), uključujući laboratorijske abnormalnosti, uključuju: smanjeni hemoglobin (93%), anemiju (90%), umor (64%) i povećan kreatinin (64%)% ), glavobolja (39%), vrtoglavica (38%), povišen šećer u krvi (34%) i mučnina (31%).

Hemijska struktura belzutifana (MK-6482) (izvor slike: medchemexpress.com)

VHL sindrom je rijetka genetska bolest, jedan od 36.000 ljudi pati od ove bolesti (200.000 slučajeva širom svijeta, 10.000 slučajeva samo u Sjedinjenim Državama). Pacijenti s VHL sindromom izloženi su riziku od razvoja benignih vaskularnih tumora i raznih vrsta raka, uključujući karcinom bubrežnih stanica (RCC). RCC se javlja u do 70% pacijenata sa VHL sindromom, što je glavni uzrok smrti kod pacijenata sa VHL sindromom.

VHL gen je važan gen za suzbijanje tumora, a njegova mutacija je prvi put otkrivena kod pacijenata sa VHL sindromom. VHL protein je protein supresor tumora, a njegova inaktivacija može abnormalno aktivirati protein faktor-2α (HIF-2α) induciran hipoksijom protein u tumorskih pacijenata. Ova inaktivacija proteina supresora tumora VHL opažena je u više od 90% tumora ccRCC, uzrokujući nakupljanje i aktiviranje proteina faktora induciranog hipoksijom (HIF) u stanicama raka, lažno šaljući signale hipoksije, koji aktiviraju krvne žile i stvaraju rast benignih i malignih tumora.

Aktivni farmaceutski sastojak Welirega je belzutifan (MK-6428), koji je novi, snažan, selektivan, oralni inhibitor HIF-2α, čiji je cilj inhibirati HIF-2α, blokirati rast stanica, proliferaciju i spriječiti abnormalno stvaranje krvnih žila. Belzutifan je razvila kompanija Petolon Therapeutics, a Merck je kupio Petolon Therapeutics u svibnju 2019. uz predujam od 1,05 milijardi USD i značajnu uplatu od 1,15 milijardi USD.

Trenutno se belvutifan procjenjuje u više kliničkih studija. Osim studije Faze 2 Studije-004 (NCT03401788) za liječenje pacijenata s tumorima vezanim za VHL, klinički razvojni plan belzutifana' također uključuje ispitivanje faze III za liječenje uznapredovalog RCC-a (MK- 6482-005; NCT04195750) i liječenje naprednih solidnih tumora, uključujući povišenje doze faze I/II uznapredovalog karcinoma bubrega i ispitivanje produženja doze (NCT02974738).