Skrining niske produktivnosti otkriva kandidate za lijekove protiv malarije

Ovo izdanje" Science Translational Medicine" objavio je rad u kojem je Sanofi radio sa naučnicima sa nekoliko univerziteta na otkrivanju novih kandidata za lijekove protiv malarije. Za razliku od uobičajenog probijanja miliona spojeva, autor je odabrao 350 spojeva iz Sanofi kliničkih spojeva, plus 450 spojeva koji imaju određenu aktivnost protiv homolognih proteina drugih vrsta različitih proteina plazmodija. Filtrirajte biblioteku. Skrining ovih 800 jedinjenja sa testom sa jednom ćelijom daje 6 serija od 120 sjemenskih jedinjenja sa aktivnošću boljom od 1 uM, sa stopom pogodaka od 15%, što je mnogo više od stope uspješnosti skrininga velike propusnosti od ~ 0,5%. Autor je detaljno izvijestio o optimizaciji jedne od serija, a jednostavna kemijska modifikacija rezultirala je nM aktivnim kandidatom za lijek MMV688533. Ovo jedinjenje ne samo da ima širok spektar protiv malarije i brz početak, već ima i dugotrajan efekat. Može izliječiti infekciju jednom oralno u humaniziranom modelu miša, ali otpornost na lijekove je sporija. Ovaj spoj je već započeo klinička ispitivanja prve faze u Australiji.

Analiza izvora lijeka

Prošlogodišnja nova kruna' učinila je svijet svjesnim ozbiljnosti zaraznih bolesti. Naravno, zarazne bolesti bile su glavne bolesti koje prijete ljudskom zdravlju od davnina, a moderna farmaceutska industrija potječe od antiinfektivnih lijekova. Iako su zarazne bolesti u razvijenim zemljama u osnovi pod kontrolom, velikom broju ljudi u svijetu i dalje prijete razne zarazne bolesti. Takve tzv. Zanemarene bolesti (različite od rijetkih bolesti jer su vrlo česte, ali ih farmaceutske kompanije ne proučavaju) glavni su zdravstveni problemi u siromašnim zemljama. Procjenjuje se da je u 2019. godini u svijetu bilo 2,29 miliona infekcija malarijom i 400.000 smrtnih slučajeva. Prije otprilike 10 godina, farmaceutska industrija zajedno je započela program razvoja lijekova za zanemarene tropske bolesti. Mnogi penzionisani naučnici iz industrije doprinosili su svojim otpadom kao volonteri. Velike farmaceutske kompanije također pružaju određenu podršku, poput pružanja skrininga i obavljanja nekih uobičajenih testova (poput stabilnosti).

Otkrivanje novih lijekova obično počinje skriningom velike propusnosti, ali ako u biblioteci za skrining nema odgovarajućeg molekularnog okvira, samo povećanje broja spojeva neće povećati vjerovatnoću pronalaska olova. Strategija skrininga ovog djela je relativno pametna, naravno, moguće je i da Sanofi neće uzimati antimalarijske lijekove kao svoje glavno djelo, pa je autor bio prisiljen usvojiti ovu strategiju. Životni proces je vrlo složen i neshvatljivo je čudo da sistem može funkcionirati. Viši život je samo ja-bolji niži život. Mnogi proteini imaju slične funkcije. Stoga je vjerojatnije da će spojevi koji su aktivni na ljudskim proteinima biti aktivni na proteinima malarije, sve dok ti proteini nisu jedinstveni za ljudsko tijelo. Od 800 spojeva s velikom stopom pogodaka može se pronaći 120 visoko aktivnih spojeva. Ovo me podsjeća na poznatog lopova Jiang Yang koji je upitan zašto je opljačkao banku. Rekao je da je to mjesto za uštedu novca.

Druga polovina spojeva dolazi od visokokvalitetnih spojeva koji su ušli u kliniku. Iako terapijski cilj ovih spojeva nije nužno plazmodij, svi su oni visoko optimizirani spojevi. Osim izuzetno visoke aktivnosti prema ciljnom cilju, mnoga svojstva lijeka, poput kemijske stabilnosti, metaboličke stabilnosti, distribucije, aktivnosti izvan cilja i drugih svojstava, sustavno su optimizirana. Takozvani&blizu crvenog &; i&blizu tinte" su crne boje, tako da je jednom kada jedinjenje pogodi vašu ciljnu provjeru mnogo manje teško optimizirati u lijek nego slučajni spoj. Kvalitet vodstva je isti kao i pozicija na terenu fudbalske utakmice, koja je ključna za uspjeh. Gubitak lopte u zadnjem polju obično nije previše nervozan, ali ako se lopta izgubi u kaznenom prostoru jer se šanse protivnika' ] Napad #39; Optimizacija olova je princip. Ako je olovo slučajni spoj, bilo koje skromno svojstvo može izbrisati 99,9% vaših novih spojeva.

Molekularni mehanizam MMV688533 još nije jasan, što može biti važan nedostatak. Iz perspektive molekularne strukture, 2-piridilamid, koji je evoluirao iz piridinske grupe, je razuman izoster, ali može biti i složena grupa metala, koja može uzrokovati određene probleme u ljudskom tijelu. Iako je alkinilna skupina iz diazonija stabilnija od diazonija, ona je također metabolička žarišta. Ketonska grupa nastala nakon oksidacije također može biti otrovna. Srećom, ovaj lijek ne zahtijeva dugotrajnu primjenu, pa su sigurnosni zahtjevi niski. Malarija je ozbiljna bolest, ali je nažalost i zanemarena bolest. Ovi naučnici vrijedni su pohvale što su otkrili ovog kandidata za lijekove s niskom cijenom i visokom kreativnošću, a vrijedi naučiti i od drugih farmaceutskih kompanija. Iako je MGM proizveo mnoge klasične uspješnice, Blumhouse, koji koristi jeftini poslovni model, također je u posljednjih 10 godina proizveo nekoliko utjecajnih filmova." Ljudi imaju neograničenu kreativnost," a i naučnici su bliski.