Lumykras (sotorasib) uskoro će biti odobren u EU: Liječenje KRAS G12C mutantnog raka pluća!

Amgen (AMGEN) je nedavno objavio da je Komitet Europske agencije za lijekove (EMA) za medicinske proizvode za humanu upotrebu (CHMP) izdao pozitivnu recenziju koja sugerira uslovno odobrenje ciljanog lijeka protiv raka Lumykras (sotorasib): za liječenje prethodno prihvaćenih odraslih pacijenata sa uznapredovalim karcinomom pluća ne-malih ćelija (NSCLC) koji imaju uznapredovali karcinom pluća ne-malih ćelija (NSCLC) sa mutacijom KRAS G12C nakon najmanje jednog sistemskog tretmana. Sada će CHMP-ova mišljenja biti dostavljena Evropskoj komisiji (EK) na razmatranje, koja obično donosi konačnu odluku o reviziji u roku od 2 mjeseca. Ako bude odobren, Lumykras će postati prva ciljana terapija za mutaciju KRAS G12C u EU, koja je jedan od najčešćih biomarkera u NSCLC. Procjenjuje se da otprilike 13-15% evropskih pacijenata sa NSCLC nosi mutaciju KRAS G12C.

Sotorasib je prvi inhibitor KRAS G12C koji je ušao u klinički razvoj. Odobren je od strane američke FDA u maju 2021. (trgovački naziv Lumakras) za liječenje koje je prethodno primilo barem jednu sistemsku terapiju i potvrđeno metodama testiranja koje je odobrila FDA. Odrasli pacijenti sa KRAS G12C mutacijom, lokalno uznapredovalim ili metastatskim NSCLC. U kliničkim ispitivanjima, liječenje sotorasibom pokazalo je brzo, duboko i dugotrajno djelovanje protiv raka s pozitivnim karakteristikama koristi i rizika.

U Kini je sotorasib uključen kao"lijek za probojnu terapiju" od strane Centra za evaluaciju lijekova (CDE) Nacionalne administracije za medicinske proizvode (NMPA) u februaru ove godine. Ova oznaka je za upotrebu u liječenju lokalno uznapredovalog ili metastatskog NSCLC pacijenata sa KRAS G12C mutacijom koji su primili barem jedan sistemski tretman u prošlosti.

Vrijedi spomenuti da je Lumakras prva KRAS ciljana terapija odobrena nakon skoro 40 godina istraživanja. To je prvi i jedini cilj odobren za liječenje lokalno uznapredovalih ili metastatskih NSCLC pacijenata s KRAS G12C mutacijama. Na terapiju. NSCLC je najčešći tip raka pluća, koji svake godine čini oko 84% od 2,2 miliona novodijagnostikovanih slučajeva raka pluća širom svijeta. KRAS mutacija je najčešća pokretačka mutacija u NSCLC-u, a sada je postala"lijekovita" cilj. KRAS mutacije čine oko 25% NSCLC mutacija; među njima, KRAS G12C je najčešći tip KRAS mutacije u NSCLC. Oko 13% pacijenata sa neskvamoznim NSCLC nosi mutaciju KRAS G12C.

Pozitivna recenzija CHMP zasniva se na pozitivnim rezultatima Phase 2 CodeBreaK 100 studije u kohorti pacijenata sa uznapredovalim NSCLC. Ova studija je najveće kliničko ispitivanje ikad provedeno na populaciji pacijenata sa KRAS G12C mutacijom. Podaci iz grupe od 124 pacijenata sa NSCLC pozitivnim na KRAS G12C mutaciju koji su prošli imunoterapiju i/ili progresiju kemoterapije pokazuju da Lumakras ima dobru efikasnost i podnošljivost.

U ovoj kohorti, pacijenti liječeni sa 960 mg Lumakrasa oralno jednom dnevno imali su stopu objektivnog odgovora (ORR) od 37,1% (95% CI: 28,6-46,2), srednje trajanje odgovora (DoR) od 11,1 mjeseci i bolest kontrolna stopa (DCR) bila je 80,6%, a medijan ukupnog preživljavanja (mOS) bio je 12,5 mjeseci. Najčešće nuspojave povezane s liječenjem bile su dijareja (32%), mučnina (19%) i povišeni nivoi transaminaza (ALT i AST) (po 15%). Najčešće ozbiljne (≥ stepena 3) neželjene reakcije povezane sa lečenjem uključivale su povišene nivoe alanin aminotransferaze (ALT; 6%), povišene nivoe aspartat aminotransferaze (AST; 6%) i dijareju (4%). Samo 7% pacijenata prekinulo je liječenje zbog nuspojava povezanih s liječenjem.

Sotorasib (AMG510) hemijska struktura (izvor slike: selleck.cn)

KRAS je jedan od prvih otkrivenih onkogena. Njegove mutacije prisutne su u približno jednoj četvrtini ljudskih tumora. To je jedan od najjasnijih ciljeva u oblasti razvoja onkoloških lijekova. Nažalost, uprkos obećavajućim izgledima, KRAS već dugo vremena gotovo nije u stanju da osvoji. To je zato što je protein bezosobna, gotovo sferična struktura bez očiglednih mjesta vezivanja i teško je sintetizirati ciljano mjesto vezivanja. I inhibiraju aktivni spoj. Ovo takođe čini KRAS sinonimom za"nesposoban da drogira" cilj u oblasti istraživanja i razvoja onkoloških lijekova.

Sotorasib (AMG 510) je jedan od prvih inhibitora malih molekula koji je uspješno ciljao KRAS i ušao u ljudski klinički razvoj. Može ciljati KRAS protein koji nosi mutaciju G12C. Sotorasib specifično i nepovratno inhibira svoju pro-proliferacijsku aktivnost tako što zaključava G12C mutantni KRAS protein u neaktiviranom stanju vezivanja GDP.

Razvijanjem sotorasiba, Amgen je preuzeo jedan od najtežih izazova u istraživanju raka u posljednjih 40 godina. Sotorasib je prvi inhibitor KRASG12C koji je ušao u kliniku. Trenutno, Amgen napreduje najveći i najopsežniji globalni projekat razvoja inhibitora KRASG12C neusporedivom brzinom, istražujući više od 10 kombinacija lijekova i klinička ispitivanja na pet kontinenata. Do danas, Lumakras/Lumykras je liječio više od 3000 pacijenata širom svijeta kroz kliničke razvojne projekte i komercijalnu upotrebu.