Merckov prvi ATR inhibitor Berzosertib + Topotekan, studija 2. faze dokaza o konceptu, pokazala je snažnu efikasnost!

Merck (Merck KGaA) GG; 39; zdravstvena poslovna jedinica Merck Serono (EMD Serono) nedavno je najavio ključni klinički napredak ciljanog lijeka protiv raka berzosertib (M6620), koji je prva u klasi, moćna, selektivna ataksija telangiektazija i inhibitor proteina (ATR) koji se odnosi na Rad3, ATR je glavni aktivator odgovora na stres replikacije. Berzosertib može blokirati ATR aktivnost u ćelijama karcinoma kako bi spriječio stanice raka da poprave oštećenja DNK uzrokovana hemoterapijom, indukujući time smrt ćelija karcinoma, regresiju tumora i pojačavajući učinak hemoterapije.

Berzosertib, ranije poznat kao VX-970, Merck je licencirao od Vertex Pharmaceuticals 2017. Ovaj lijek je vodeća imovina Merckova projekta inhibitora odgovora na DNK (DDR) i jedan od najnaprednijih inhibitora ATR u kliničkom razvoju onkologije u industrija. Jedan. Kao dio novog projekta kliničkog ispitivanja DDRiver, Merck istražuje DDR inhibitor usmjeren na signalne puteve u više od 10 kliničkih ispitivanja različitih vrsta tumora.

Kemoterapija uništava DNK ćelija karcinoma, uzrokuje staničnu smrt i smanjuje tumore. Ali s vremenom hemoterapija kod nekih pacijenata može propasti. To je dijelom i zbog efikasnog mehanizma popravljanja oštećenja DNA koji koriste tumorske ćelije. Kroz hemijski genetski skrining, istraživači su otkrili da se inhibicija ATR (glavni aktivator stresa replikacije) i inhibicija topoizomeraze I (TOP1, ribozim koji inhibira nestabilnost genoma) nalaze u karcinomu malih ćelija pluća (SCLC). Sinergijska citotoksičnost.

Molekularna struktura berzosertiba (izvor slike: medchemexpress.com)

Prema najavi, rezultati studije dokaza II koncepta faze II (NCT02487095) koju je proveo Nacionalni institut za rak (NCI) i objavljen u međunarodnom medicinskom časopisu Cancer Cell (NCT02487095) potvrdili su da je berzosertib (ATR inhibicija) lijek ) u kombinaciji sa hemoterapijom topotekanom (TOP1 inhibitor) u liječenju pacijenata sa rekurentnim maloćelijskim karcinomom pluća (SCLC) ima značajan učinak, sa objektivnom stopom odgovora (ORR) od 36% (n=9/25), dostižući primarni krajnja tačka efikasnosti. Konkretno, među pacijentima otpornim na platinu u remisiji, većina pacijenata pokazuje trajnu remisiju, dok pacijenti otporni na platinu obično umiru u roku od nekoliko tjedana nakon recidiva.

Topotekan je TOP1 inhibitor, režim hemoterapije standardne njege za liječenje druge linije maloćelijskog karcinoma pluća i povezan je s niskom stopom odgovora, posebno kod bolesti otpornih na platinu. Nalazi iz NCI studije ističu ranjivost SCLC tumora na inhibiciju ATR zbog visokog nivoa replikacijskog stresa, kao i potencijal berzosertiba i topotekana da poboljšaju efikasnost topotekana kod pacijenata otpornih na hemoterapiju. Ovi se podaci temelje na rezultatima studije I faze objavljenim ranije u ovoj studiji dokaza o konceptu, a ti rezultati također ukazuju na to da kombinacija berzosertiba i topotekana ima potencijalne koristi za SCLC pacijente otporne na platinu.

NCI takođe provodi još jedno ispitivanje faze II (NCT03896503) za procjenu kombinacijskog režima berzosertiba + topotekana i režima jednostrukog uzimanja topotekana za liječenje recidivirajućeg malog ćelijskog karcinoma pluća. Ovo je trenutno jedini koji se provodi u ovoj populaciji pacijenata. Randomizirano kontrolirano ispitivanje kombinovanih lijekova. Pored toga, Merck Serono je takođe pokrenuo globalnu, otvorenu, jednokraku studiju faze II (DDRiver SCLC 250) za dalju procjenu efikasnosti berzosertiba + topotekana u liječenju recidivirajućeg platina-rezistentnog karcinoma malih ćelija pluća , prvi slučaj Pacijent je uključen u ispitivanje. Plan ispitivanja uključuje oko 80 pacijenata na oko 41 mjestu studija u Aziji, Evropi i Sjevernoj Americi.

Ovi rezultati dodaju se rezultatima otvorene, randomizirane studije faze II (NCI protokol 9944) pod pokroviteljstvom NCI, koja je procijenila efikasnost berzosertiba u kombinaciji sa gemcitabinom i gemcitabinom samo u liječenju relapsa, otporne na platinu visokokvalitetni serozni rak jajnika. Rezultati studije objavljeni su u The Lancet Oncology 2020. godine. Ova studija provedena je zasebnim sporazumom o zajedničkom istraživanju i razvoju (CRADA) između NCI i Mercka. To je prva randomizirana studija ATR inhibitora za bilo koji tip tumora. Rezultati pokazuju da u ovom liječenom okruženju dodavanje berzosertiba gemcitabinu ima koristi od liječenja, uključujući poboljšano preživljavanje bez progresije bolesti (PFS).

Vodeći istražitelj NCI studije dokaza-koncepta II i istraživač NCI-a Anish Thomas, dr. Med., Rekao je:" Maloćelijski neuroendokrini karcinom (SCNC), uključujući karcinom pluća malih ćelija (SCLC), ima lošu prognozu i glavni klinički izazov. U ovoj studiji kombinovana terapija berzosertiba i topotekana pokazala je stopu remisije veću od očekivane i trajnu remisiju kod pacijenata sa SCLC otpornim na platinu, ističući učinak ove kombinovane terapije na pacijente s ovom vrstom terapijskog potencijala vatrostalnog karcinoma."

Danny Bar-Zohar, globalni direktor Mercka Serona, rekao je:" Ohrabruju nas ovi obećavajući rezultati. Kao dio naše vodeće pozicije u istraživanju odgovora na oštećenja DNK, željni smo poduzeti daljnje korake u potencijalnom suđenju za registraciju za liječenje SCLC. Proučite berzosertib."