Novartis JAK Inhibitor Jakavi Uspješno liječi steroidno-refraktoričnu kroničnu graft-protiv-domaćina Bolest (GvHD) Faza 3 Klinički uspjeh!

Novartis je nedavno objavio detaljne rezultate ključne studije Faze III REACH3 (NCT03112603) na 62. godišnjem sastanku Američkog društva hematologije (ASH). Ovo je randomizirana, otvorena, multicentricna studija sprovedena kod djece (≥12 godina) i odraslih pacijenata koji nakon transplantacije alogenih stem ćelija razvijaju steroidno-refraktorijsku ili steroidno zavisnu kroničnu transplantaciju protiv domaćina (GvHD). Podaci pokazuju da je u odnosu na najbolju dostupnu terapiju (BAT), oralni JAK1/2 inhibitor Jakavi ( raksolitinib) značajno poboljšao niz pokazatelja učinknosti kod bolesnika sa steroidnim refraktornim/zavisnim kroničnim GvHD-om, uključujući i neuspješano preživljavanje (FFS) I simptome koje je prijavio pacijent.

Hronični GvHD je po život opasna komplikacija transplantacije stem ćelija, a oko polovina pacijenata će razviti steroidnu refraktoriju/zavisnost. Vrijedno je spomenuti da je Jakavi prvi lijek koji je pokazao učtivost u liječenju steroidno-refraktorija/ovisnog kroničnog GvHD-a u randomiziranim kliničkim ispitivanjima velikih razmjera. Prema rezultatima studije REACH3, Novartis planira u prvoj polovini 2021. godine podnjeti regulatornu prijavu za Jakavi za liječenje steroidno-refraktorijanih/zavisnih GvHD pacijenata u zemljama izvan Sjedinjenih Država u Evropi.

Dr. Robert Zeiser, Odjel za hematologiju, onkologiju i transplantaciju stem ćelija, Univerzitetska bolnica u Freiburgu u Njemačkoj, izjavio je: "Destruktivni i potencijalno fatalni utjecaj kroničnog GvHD-a nakon transplantacije stem ćelija donio je ogromne izazove liječenju, posebno za gotovo polovinu pacijenata. Za pacijente koji nisu adekvatno odgovorili na terapiju steroidima. Na osnovu uvjerljivih rezultata istraživanja REACH3, sada imamo potencijalni novi standard nege za ove pacijente."

U studiji REACH3, u 24. sedmici liječenja, studija je dosegla primarnu ciljnu točku: U usporedbi s BAT grupom, sveukupna stopa odgovora (ORR) grupe Jakavi je značajno poboljšana (49,7% naspram 25,6%, p<0.0001). in="" addition,="" jakavi="" also="" showed="" statistically="" significant="" and="" clinically="" significant="" improvements="" in="" key="" secondary="" endpoints:="" (1)="" compared="" with="" the="" bat="" group,="" the="" jakavi="" group="" had="" failure-free="" survival="" (ffs;="" defined="" as="" early="" relapse="" of="" the="" disease="" and="" initiation="" of="" new="" systemic="" therapy="" treatment="" of="" chronic="" gvhd,="" death="" of="" death)="" showed="" significant="" improvement="" (median="" ffs:="" less="" than="" 5.7="" months;="" hr="0.370;" 95%ci:="" 0.268-0.510;=""><0.0001). (2)="" according="" to="" the="" modified="" lee="" symptom="" score="" (mlss)="" scale,="" the="" ratio="" of="" responders="" whose="" total="" symptom="" score="" (tss)="" was="" reduced="" by="" ≥7="" points="" from="" baseline="" was="" used="" to="" evaluate.="" the="" symptoms="" reported="" by="" patients="" in="" the="" jakavi="" group="" were="" more="" improved="" than="" those="" in="" the="" bat="" group="" (24.2%="" vs="" 11.0%;="" p="0.0011)." (3)="" 76.4%="" of="" patients="" in="" the="" jakavi="" group="" achieved="" the="" best="" overall="" response="" (bor),="" and="" 60.4%="" in="" the="" bat="" group="" (or="2.17;" 95%ci:="" 1.34-3.52).="" the="" median="" duration="" of="" response="" (dor)="" has="" not="" been="" reached="" in="" the="" jakavi="" group,="" and="" 6.24="" months="" in="" the="" bat="">

U ovoj studiji nisu primjećivani novi sigurnosni signali, a nepovratni događaji (AEs) uzrokovani liječenjem bili su u skladu sa poznatom sigurnoščom Jakavija. Najčešće reakcije u skupini Jakavi i skupini BAT-a bile su anemija (29,1% nasrnuto na 12,7%), thrombocytopenia (21,2% nasrnuto na 14,6%), hipertenzija (15,8% nasrnuto na 12,7%) i vrućicu (15,8% nasrnuto na 9,5%). Iako je 37,6% i 16,5% pacijenata zahtijevalo prilagodbe doze Jakavi i BAT-a, broj pacijenata koji su obustavili liječenje zbog AEs-a je bio nizak (16,4% odnosno 7%). Stope smrtnosti su bile slične u skupinama za liječenje (19% nasrnulo na 16% BAT-a). Broj smrtnih slučaja uzrokovanih kroničnim GvHD-om u grupi Jakavi bio je nešto veći.

Presađivanje protiv bolesti domaćina (GvHD) je uobičajena i potencijalno opasna po život nakon alogene transplantacije stem ćelija. To je reakcija donatorskih ćelija koje napadaju normalne ćelije primaoca jer ćelije donatora smatraju primateljske ćelije stranim ćelijama. Dvije glavne vrste GvHD su akutni GvHD (koji se javlja unutar 100 dana nakon transplantacije) i hronični GvHD (javlja se unutar 100 dana nakon transplantacije). Nakon alogene transplantacije stem ćelija, približno 50% pacijenata će iskusiti akutni ili kronični GvHD, ili oboje. Simptomi hronične GvHD mogu utjecati na kožu, gastrointestinalni trakt, jetru, usta, pluća, i zglobove. Za pacijente koji ne reagiraju na početnu terapiju steroidima ili se smatraju refraktorima na terapiju steroidima, hitno su potrebne dodatne opcije liječenja.

Rezultati studije REACH3 dopunjaju prethodno prijavljene pozitivne rezultate ključne faze III REACH2 studije Jakavi u liječenju akutnog GvHD- a. Ovo drugo je prva studija faze III koja je uspješno postigla primarni cilj u liječenju akutnog GvHD-a. Podaci pokazuju: i najbolju dostupnu terapiju U odnosu na (BAT), Jakafi je značajno poboljšao niz indikatora učtivosti kod bolesnika sa steroidnim refraktorijnim akutnim GvHD.

U maju 2019. godine, AMERIČKA FDA odobrila je raksolitinib (koji je incyte tržio u SAD-u pod trgovačkim imenom Jakafi) na osnovu rezultata jednokračne faze II REACH1 studije za upotrebu u djece i odraslih bolesnika od 12 godina i starijih za liječenje steroidno-refraktorijanog akutnog grafta protiv bolesti domaćina (GvHD). Vrijedi spomenuti da je raksolitinib prvi lijek odobren od strane FDA za liječenje steroidno-refraktorija GvHD. U studiji REACH1, stopa ukupnog odgovora (ORR) ruksolitiniba na 28. dan liječenja bila je 57%, a stopa potpunog odgovora (CR) je bila 31%.

U aprilu ove godine, rezultati reach2 studije objavljeni su u New England Journal of Medicine (NEJM): U usporedbi sa bat-om, stopa općeg odgovora (ORR) grupe za liječenje Jakavi na dan 28 je značajno poboljšana (62% naspram 39%, p<0.001), the="" primary="" endpoint="" of="" the="" study="" was="" reached.="" in="" terms="" of="" key="" secondary="" endpoints,="" compared="" with="" the="" bat="" treatment="" group,="" the="" proportion="" of="" patients="" in="" the="" jakavi="" treatment="" group="" who="" maintained="" a="" durable="" orr="" within="" 8="" weeks="" was="" significantly="" higher="" (40%="" vs="" 22%,=""><0.001). in="" addition,="" the="" failure-free="" survival="" (ffs)="" of="" the="" jakavi="" treatment="" group="" was="" longer="" than="" that="" of="" the="" bat="" treatment="" group="" (5.0="" months="" vs="" 1.0="" months;="" hr="0.46," 95%ci:="" 0.35,="" 0.60),="" and="" other="" secondary="" endpoints="" also="" showed="" positive="" trends,="" including="" remission="" duration="">

reksolitinib je prvi oralni Janus kinaza 1 i Janus kinaza 2 (JAK1/JAK2) inhibitor. Trenutne indikacije lijeka su: fibroza kostiju, polycythemia vera (PV), kortikosteroidno-refrakterni akutni presadak protiv bolesti domaćina (GvHD). Na tržištu SAD lijek je brendiran kao Jakafi, a prodaje ga Incyte; izvan SAD-a, lijek je brendiran kao Jakavi i prodaje ga Novartis.

Trenutno, Incyte razvija i kremu za rupsolitinib, koja je u fazi III kliničkog razvoja: (1) za liječenje bolesnika s blagim do umjerenim atopic dermatitisom (TRuE-AD projekt), (2) za liječenje adolescenata i adult Vitiligo (TRuE-V Project). Incyte ima globalna prava da razvije i komercijalizira kremu za saksolitinib. Prethodno objavljeni podaci studije faze II pokazali su da su u odnosu na grupu za kontrolu vozila (krema bez lijekova) pacijenti u skupini za liječenje kremom ruxolitinib značajno poboljšali rezultate indeksa težine vitiliga lica, a sistemske vitiligo lezije kože (repigmentacija) Ima značajno poboljšanje. U februaru ove godine, projekat faze III kreme za riksolitinib za liječenje atopic dermatitisa bio je uspješan.