Novartis STAMP Inhibitor Asciminib Phase III Efficacy Beats Pfizer Bosulif (bosutinib)!

Novartis je nedavno objavio detaljne rezultate faze III ASCEMBL studije ciljanog lijeka protiv raka asciminiba (ABL001) na 62. godišnjem sastanku Američkog društva za hematologiju (ASH). Ispitivanje je sprovedeno u bolesnika sa mijelogenom mijelogenom leukemijom (Ph+CML-CP) koji su otporni ili netrpeljivo na najmanje dva inhibitora tirozin kinaze (TKI). Podaci su pokazali da je studija dosegla primarni cilj: u 24. sedmici liječenja, u usporedbi s bosulif (bosutinib) terapijom, glavna stopa molekularnog odgovora (MMR) u skupini za liječenje asciminibom je gotovo udvostručila (25,5% naspram 13,2%; obje ruke p =0,029). Na osnovu istraživačkih podataka, Novartis planira u prvoj polovini 2021. godine podnjeti novu prijavu za lijek za asciminib u Sjedinjenim Državama i Evropskoj uniji.

Iako je ostvaren značajan napredak u liječenju CML-a, mnogi pacijenti koji primaju dva ili više TKI tretmana doživljavaju netrpeljivost. Na primjer, u istraživačkoj analizi pacijenata koji su propali dva TKI tretmana, pronađeno je da je do 55% pacijenata nesnosno za liječenje. Osim toga, stopa otpornosti na lijekove je još uvijek visoka kod pacijenata liječenih u kasnijem stadiju; u liječenju druge linije, najmanje 60% pacijenata ne može postići MMR, a do 56% pacijenata ne postiže potpuni cistogenetski odgovor (CCyR) u roku od 2 godine od pracenja. S obzirom da je ostalo malo mogućnosti liječenja, a trenutno ne postoji standard liječenja treće linije utvrđen u skladu sa smjernicama liječenja, pacijenti koji su otporni ili netrpeljivost na dva ili više TKI-ja su pod visokim rizikom od progresije.

Asciminib je STAMP inhibitor, koji je prethodno dobio Status brze staze (FTD) od strane sad FDA. Lijek je lijek koji posebno cilja myristoyl džep (STAMP) proteina BCR-ABL1, koji BCR-ABL1 zaključava u neaktivnu konformaciju. Konkurentni lijekovi koji su trenutno na tržištu su u kombinaciji sa ATP vezivnim mjestom proteina BCR-ABL1. Asciminib djeluje djelujući na drugi dio kinaze, ABL myristoyl džep.

Kao STAMP inhibitor, asciminib može prevladati mutacije na ATP mjestu vezanja BCR-ABL1, što može pomoći u rješavanju TKI otpora u kasnijem liječenju CML-a i može riješiti off-target aktivnost, i time poboljšati prognozu pacijenata. Trenutno Novartis provodi veliki broj kliničkih ispitivanja za procjenu asciminiba za CML bolesnike koji su primili više terapija, kao i druge TKI-je za liječenje novo dijagnosticiranih CML pacijenata.

Dr. Michael J. Mauro, direktor Mijeloproliferativnog programa tumora u Memorial Sloan-Kettering Centru za rak i profesor na Weill Cornell School of Medicine, rekao je: "Ovi važni komparativni podaci su impresivni, i oni jačaju sposobnost Asciminiba da prevaziđe hronične bolesti. CML može igrati ključnu ulogu u izazovima liječenja s kojima se suočava u kasnom liječenju CML- a. Iako je pojava i širenje TKI terapije donijelo ogroman napredak pacijentima s CML-om u proteklih nekoliko decenija, mnogi naši pacijenti s naprednim liječenjem i dalje se suočavaju sa odgovorima Nedostatak, progresija bolesti i nepodnošljive nuspojave."

John Tsai, šef globalnog razvoja lijekova i glavni medicinski službenik Novartis Pharmaceuticalsa, izjavio je: "Već mnogo godina Novartis je na čelu CML istraživanja i značajno je promijenio prognozu pacijenata. Veoma smo ponosni što smo u mogućnosti da odgovorimo onima koji ne odgovaraju adekvatno na trenutno dostupne TKI-je. Ili netrpeljivi pacijenti su razvili potencijalno transformativni lijek: novu vrstu STAMP inhibitora. Postoje značajne neispredmetne medicinske potrebe u post-CML temperamentu. Na osnovu ovih rezultata, verujemo da asciminib ima potencijal da postane pacijent Važna nova opcija. Radujemo se dijeljenju podataka s regulatorima i donošenju podataka na globalnoj nivou."

Asciminib hemijska struktura (izvor slike: medchemexpress.cn)

Posljednjih godina, liječenje CML-a je napredovalo. Kod liječenja Ph+CML pacijenata, klinicari mogu birati među nekoliko TKI-a, uključujući Novartisov Gleevec (imatinib) i Tasigna (nilotinib). Većina pacijenata koji primaju terapiju lijekovima je još uvijek živa nakon 10 godina, ali su još uvijek u opasnosti od napredovanja bolesti.

Iako pacijenti koji su otporni na početno liječenje mogu prijeći na drugi TKI (dakle, sekvencijalnu TKI terapiju), mnoge odobrene terapije ciljaju isto ATP mjesto vezanja na ABL1 kinazi. Sličnost između ovih terapija znači da mutacije u jednoj regiji kinaze mogu učiniti mnoge lijekove neefikasnim. Drugim riječima, sekvencijalni TKI tretman može biti povezan s povećanom otpornost na lijekove i nesnonošæu.

U ascembl studiji, 233 pacijenta su nasumično dodijeljena da primaju asciminib (40 mg dvaput dnevno, n=157) ili Bosulif (500 mg jedanput na dan, n=76). Podaci su pokazali da je u 24. sedmici liječenja grupa asciminib imala veću potpunu stopu cistogenetskog odgovora od grupe Bosulif (CCyR: 40,8% nasrnuto na 24,2%), i višu stopu dubokog molekularnog odgovora (DMR): 10,8% u skupini asciminiba 8,9% bolesnika je postigla MR4 i MR4,5, u odnosu na 5,3% i 1,3% u skupini Bosulif.

Incidencija nepovratnih događaja (AE) razreda 3 u skupini asciminiba i Bosulif skupini je bila 50,6% odnosno 60,5%. U skupini asciminiba, udio bolesnika koji su obustavili liječenje zbog nepovratnih događaja bio je 5,8%, u odnosu na 21,1% u skupini bosulif. Slično tome, frekvencija nepogodnih događaja koji su zahvaljivali prekid doze i/ili prilagođavanje doze u skupini asciminiba bila je niža od Bosulif (37,8% nasrnuto na 60,5%). U vrijeme odsječenja podataka, veći udio bolesnika u skupini koja je primala asciminib u odnosu na grupu Bosulif i dalje je primao liječenje (61,8% naspram 30,3%).

Najčešće se dešavaju ≥3 (incidencija> 10%) u skupini asciminiba bile su thrombocytopenia (17,3%) i neutropenija (14,7%), dok je grupa Bosulif povišena alaninska aminotransferaza (ALT) (14,5%), neutropenija (11,8%) i proljev (10,5%). Dva pacijenta (1,3%) u skupini asciminib (ishemični moždani udar i arterijska embolija) umro; u grupi Bosulif, jedan (1,3%) pacijent (u septickom šoku) umro. Najčešće nepogodni događaji (svi razredi; ≥20%): thrombocytopenia (28,8%) i neutropenija (21,8%) u skupini asciminib, proljev (71,1%) i mučnina (46,1%) u grupi Bosulif , povišen ALT (27,6%), povraćanje (26,3%), osip na koži (23,7%), povišena aspartat aminotransferaza (21,1%), neutropenija (21,1%) i thrombocytopenia (18,4%) .