Pfizer Abrocitinib Phase 3 Clinical Effect Is Remarkable: It Is Expected To BePproved For Marketing In April!

Pfizer je nedavno objavio da su potpuni rezultati faze 3 JADE COMPARE studije (NCT03720470) koja ocjenjuje jednom dnevno oralni JAK1 inhibitor abrocitinib u liječenju umjerenog do teškog akopskog dermatitisa (AD) objavljeni u međunarodnom medicinskom časopisu New England Medicine Magazine (NEJM). Ispitivanje je sprovedeno u odraslih bolesnika sa umjerenim do teškim AD koji su primili pozadinsku topicalnu terapiju i procijenili su učink i sigurnost dvije doze abrocitiniba (100mg i 200mg) i placeba. Studija je uključivala i pozitivnu grupu za kontrolu lijekova. Pacijenti u ovoj grupi su primili supkutane injekcije Dupixenta (dupilumab). Rezultati su pokazali da su obje doze abrocitiniba dosegle zajedničku primarnu krajnost. Rezultati istraživanja su detaljni u: Abrocitinib naspram Placeba ili Dupilumaba za Atopic Dermatitis.

Trenutno, Nova aplikacija za lijekove (NDA) za abrocitinib (100mg, 200mg) za liječenje umjerenih do teških AD pacijenata u dobi od ≥12 godina podvrgava se prioritetnom pregledu od strane sad FDA, a očekuje se da će rezultat pregleda biti dobiven u aprilu 2021. Osim toga, aplikaciju za odobrenje za marketing (MAA) abrocitiniba u istoj skupini pacijenata razmatra i Evropska agencija za lijekove (EMA), a očekuje se da će rezultati pregleda biti dobiveni u drugoj polovini 2021.

Abrocitinib je oralna mala molekula koja selektivno može inhibirati Janus kinazu 1 (JAK1). Vjeruje se da inhibicija JAK1 regulira razne citokine koji su uključeni u patofiziološki proces atopic dermatitisa (AD), uključujući interleukin (IL)-4, IL-13, IL-31, IL-22 i proizvodnju timičkih stromalnih limfocita Vegetarijanski (TSLP). U Sjedinjenim Državama, FDA je odobrila Abrocitinib Breakthrough Drug Designation (BTD) za liječenje umjerene do teške AD u februaru 2018.

Atipični dermatitis (AD) je kronična kožna bolest koju karakterizira upala kože i mane kožne barijere. Karakterizira ga kožni eritem, svrbež, otvrdnjavanje/formiranje papule, te eksudacija/skabbing. Bolest je ozbiljna, nepredvidiva, i obično debilitira bolest kože koja će značajno uticati na svakodnevni život pacijenata i njihovih porodica. AD je jedna od čestih, hroničnih i reverrentnih bolesti kože u djetinjstvu, koja pogađa do 10% odraslih i do 20% djece širom svijeta. Mnogi umjereno-teški pacijenti imaju loše kontrolirana stanja i zahtijevaju dodatne mogućnosti liječenja kako bi se oslobodili simptoma koji su im najvažniji.

U više kliničkih ispitivanja, abrocitinib ima snažan učinak u olakšanju simptoma i znakova AD- a, uključujući brzo olakšanje zasićenosti. Ako bude odobren, abrocitinib će napraviti značajne promjene u kliničkoj praksi u stvarnom svijetu.

Molekularna struktura abrocitiniba (izvor slike: medchemexpress.cn)

Regulatorna aplikacija za abrocitinib zasnovana je na podacima iz robusnog projekta globalnog kliničkog razvoja faze 3 JADE. U ovom projektu, u usporedbi s placebom, abrocitinib je pokazao statističku superiornost u uklanjanju lezije kože, rasponu bolesti i ozbiljnosti, a simptomi pruritusa su također brzo poboljšani (još u drugoj sedmici). Abrocitinib je također pokazao dosljednu sigurnost u ispitivanjima i općenito je bio dobro toleriran. Podnošaj uključuje sljedeće rezultate istraživanja u projektu globalnog razvoja Abrocitinib JADE:

———JADE MONO-1 i JADE MONO-2: Ove dvije studije su procijenile učink i sigurnost dvije doze (100mg i 200mg, jednom dnevno) monoterapije abrocitinibom i placeba.

--JADE COMPARE: Ova studija je procijenila učink i sigurnost dvije doze (100mg i 200mg, jednom dnevno) abrocitiniba i placeba u bolesnika koji su primali pozadinsku topical terapiju. Studija je uključivala i pozitivnu kontrolnu grupu koja je primala supkutane injekcije dupilumaba biološke terapije i u odnosu na placebo.

JADE COMPARE je randomizirana, dvostruko slijepa, dvostruko glupa, placebom kontrolirana, paralelna grupa, multi-centar faza 3 studija. Upisani pacijenti su umjereni do teški AD odrasli pacijenti koji primaju pozadinsku topicalnu terapiju. Procijenjene su dvije doze abrocitiniba. (100mg, 200mg, jednom dnevno, oralno), pozitivna kontrola droge dupilumab (300mg, polazna doza učitavanja od 600mg, jednom svaka 2 tjedna, supkutana injekcija), placebom i sigurnošcu, svi pacijenti su primili aktuelnu terapiju. U studiji, 838 pacijenata je bilo nasumično podijeljeno u grupe u omjeru 2:2:2:1: (1) 226 pacijenata je dodijeljeno grupi abrocitiniba (200mg); (2) 238 pacijenata dodijeljeno je skupini koja je bila u abrocitinibu (100mg); (3) 243 pacijenta dodijeljena su skupini dupilumaba; (4) U placebo grupu dodijeljen je 131 pacijent.

Uobičajene primarne tačke završetka istraživanja su: (1) Odgovor istražitelja na globalnoj procjeni (IGA) u 12. sedmici liječenja, definiran kao IGA (raspon rezultata: 0-4) s rezultatom 0 (kompletno uklanjanje lezije kože) ili 1 (lezija kože Gotovo potpuno očišćena) i poboljšana za ≥2 boda u odnosu na otkrivanje osnovne loze; (2) Područje ekcema i indeks težine -75 (EASI-75) odgovor na 12. sedmici liječenja, definirani kao EASI (raspon bodovanja: 0-72) ) Rezultat je poboljšan za ≥75% u odnosu na otkrivanje osnovnih vrijednosti. Ključne sekundarne endpoints uključuju: pruritus odgovor u drugoj sedmici liječenja, definiran kao pruritus numerička ocjena skala (PP-NRS, raspon rezultata: 0-10) rezultat poboljšan za ≥4 poena u odnosu na osnovni pregled, na 16. sedmici liječenja IGA odgovor i EASI odgovor u to vrijeme. Relativni pruritus reljef abrocitiniba je tek formalno uspoređivan sa dupilumabom u drugoj sedmici.

Studija je dosegla uobičajenu primarnu krajnju tačku u 12. sedmici: upor bolesnika s obje doze abrocitiniba u svakoj primarnoj krajnoj točci učinka efekta bio je bolji od placeba. U 16. tjednu obje doze abrocitiniba su bile bolje od placeba. U 12. i 16. sedmici, aktivni kontrolni dupilumab je bio bolji od placeba u primarnoj krajnoj točci efekta.

Specifični podaci primarne ciljne točke su: (1) U skupini od 200mg abrocitiniba, 100mg grupe abrocitiniba, dupilumab grupe i placebo grupe, 48,4%, 36,6%, 36,5%, a 14,0% bolesnika je u 12. tjednu opazilo IGA odgovor (2 Doza abrocitiniba u odnosu na placebo, p<0.001), 70.3%,="" 58.7%,="" 58.1%,="" 27.1%="" of="" the="" patients="" observed="" easi-75="" response="" at="" week="" 12="" (2="" doses="" of="" abrocitinib="" compared="" with="" placebo,="" p=""><>

U pogledu ključnih sekundarnih endpointova, doza od 200 mg (umjesto doze od 100 mg) abroktiniba je bila bolja od dupilumaba u smislu pruritus odgovora u drugoj sedmici. U većini ostalih ključnih sekundarnih usporedbi sa endpointom u 16. sedmici nije bilo značajne razlike između dvije doze abrocitiniba i dupilumaba. Incidencija mučnine u skupini od 200 mg abrocitiniba i skupini od 100 mg abrocitiniba bila je 11,1% odnosno 4,2%, odnosno incidencija akni je bila 6,6% odnosno 2,9%.

Zaključak: U ovom ispitivanju znakovi i simptomi umjerenog do teškog akopskog dermatitisa su značajno smanjeni u odnosu na placebo u dozi od 200 mg ili 100 mg abrocitiniba jednom dnevno tokom 12. i 16. tjedna liječenja. U smislu pruritus odgovora u drugoj sedmici, abroktinib u dozi od 200 mg (a ne doza od 100 mg) bio je bolji od dupilumaba. U većini ostalih ključnih sekundarnih usporedbi sa endpointom u 16. sedmici nije bilo značajne razlike između dvije doze abrocitiniba i dupilumaba.