Roche Evrysdi se prijavio za popis u Japanu i bio je pod pregledom u Kini!

Chugai Pharma, japanska farmaceutska kompanija pod kontrolom Rochea, nedavno je objavila da je podnela Novu aplikaciju za lijekove (NDA) za risdiplam japanskom Ministarstvu zdravlja, rada i dobrobiti (MHLW) za liječenje spinalne mišićne atrofije (SMA). U Japanu, MHLW je u martu 2019. godine odobrio risdiplamu oznaka droge siročeta za liječenje SMA, a NDA lijeka bit će predmet prioritetnog pregleda.

U augustu ove godine, risdiplam (brend ime: Evrysdi) je odobren od strane sad FDA za liječenje djece i odraslih s SMA pacijentima 2 mjeseca i stariji. Evrysdi je tekući preparat koji se može primjenjivati oralno ili putem cijevi za hranjenje kod kuće jednom dnevno. Lijek se može koristiti za liječenje dojenčadi, djece, adolescenata, i odraslih sa svim vrstama (tip 1, tip 2, i tip 3) SMA.

Vrijedno je spomenuti da je Evrysdi prva oralna terapija za SMA i prva SMA terapija koja se može primjenjivati kod kuće. Evrysdi je motorni neuron gen za preživljavanje 2 (SMN2) mRNA splicing modifikator koji liječi SMA povećanjem proizvodnje proteina za preživljavanje motornih neurona (SMN). SMN protein se distribuira po cijelom tijelu i od suštinske je važnosti za održavanje zdravih motornih neurona i vježbanja.

U 2 klinička ispitivanja, Evrysdi je pokazao klinički značajna poboljšanja motoričke funkcije kod SMA bolesnika različite dobi i ozbiljnosti bolesti (uključujući tip 1, tip 2 i tip 3). Dojenčad koja se liječe Evrysdijem mogu sjediti najmanje 5 sekundi bez podrške, što je uobičajena ključna prekretnica u prirodnom toku SMA bolesti. Osim toga, u odnosu na prirodnu medicinsku historiju, Evrysdi je poboljšao i preživljavanje bez trajne ventilacije sa 12 i 23 mjeseca.

Kada je Evrysdi odobren, FDA je izdala i rijedak vaučer za pregled pedijatrijske bolesti (PRV) za Rocheov Genentech. Kao dio tekuće posvećenosti pacijentima SMA, Genentech je također podnio marketinške prijave u Brazilu, Čileu, Indoneziji, Rusiji, Južnoj Koreji, Kini (Kopnu i Tajvanu).

Dr Osamu Okuda, predsjednik i glavni operativni službenik Chugai Pharmaceutical, rekao je: "Kao prvi oralni lijek za liječenje SMA, risdiplam je pokazao da je učinkovit u dojenčadi i odraslih pacijenata u dva klinička ispitivanja tipa 1, tipa 2 i tipa 3 SMA. Klinički značajan terapeutski efekat. Vjerujem da će risdiplam dati značajan doprinos liječenju SMA, a dokazana je i njegova uèetnost. Naporno ćemo raditi na dobijanju regulatornog odobrenja risdiplama kako bi se ova nova oralna terapija pacijentima SMA-e u Japanu što prije pružila."

Risdiplam odobren od strane sad-a FDA i NDA podnio u Japanu su bazirani na podacima 2 kliničke studije. Ove 2 studije predstavljaju širok spektar populacija SMA u stvarnom svijetu: FIREFISH studija je sprovedena kod simptomatske dojenčadi 2-7 mjeseci, SUNFISH Studija je sprovedena u djece i odraslih u dobi od 2-25 godina. Među njima, studija SUNFISH je prvo i jedino placebom kontrolirano istraživanje u koje su uključeni odrasli bolesnici sa tipom 2 i tipom 3 SMA.

——U studiji FIREFISH: (1) Mjereno korištenjem trećeg izdanja Bailey Infant i Toddler Development Scale (BSID-III), 41% (7/17) dojenčadi koje su primale terapijsko dozu je bilo u mogućnosti sjediti najmanje bez podrške 5 sekundi. (2) 90% (19/21) dojenčadi može preživjeti bez trajne ventilacije u 12 mjeseci liječenja, te su 15 mjeseci ili stariji. (3) 81% (17/21) dojenčadi može preživjeti bez trajne ventilacije nakon najmanje 23 mjeseca liječenja, te su 28 mjeseci ili stariji (medijan 32 mjeseca; raspon 28-45 mjeseci). U prirodnoj historiji neliječenog infantilnog SMA, dojenčad ne mogu sjediti sama, a očekuje se da će samo 25% dojenčadi preživjeti bez trajne ventilacije nakon 14 mjeseci starosti.

——U sunfish studiji: (1) Korištenjem mjerenja motorne funkcije 32 skale (MFM-32) ukupno mjerenje rezultata, U odnosu na placebo grupu, djeca i odrasli koji su primili Evrysdi liječenje imali su klinički značajnu motorièku funkciju u 12 mjeseci Značajna i statistički značajna poboljšanja (odnosno: 1,36 poena [95%CI: 0,61,2,11] naspram -0,19 poena [95% CI: -1,22, 0,84]; mean difference: 1,55 points, p=0.0156). (2) U odnosu na osnovnu liniju, funkcija motora gornjeg uda je poboljšana modificiranim mjerenjem modula gornjeg uda (RULM) (razlika: 1,59 poena, p=0,0028), što je sekundarna nezavisna konačna tačka motoričke funkcije studije.

U 2 studije, Evrysdi ima dobru ucinjenost i sigurnost. Najčešće su adverzije vrućica, proljev i osip. Kod novorođenčadi SMA, najčešće su nepogodni događaji slični, pored infekcija gornjih dišnih putova, upale pluća, zatvora i povraćanja. Nijedno od te dvije studije nije pronašlo sigurnosne nalaze povezane s liječenjem koji su doveli do povlačenja iz studije.

Hemijska struktura risdiplama (izvor slike: medchemexpress.cn)

Evrysdi je oralna tečnost. Njegov aktivni farmaceutski sastojak, risdiplam, je survival Motor Neuron Gene 2 (SMN2) modifikator splicing dizajniran da kontinuirano povećava i održava nivo SMN proteina u centralnom nervnom sistemu i perifernim tkivima. Sve više kliničkih dokaza pokazuje da je SMA multi-sistemska bolest, a gubitak SMA proteina može utjecati na mnoga tkiva i ćelije izvan centralnog nervnog sistema. Nakon oralne administracije, risdiplam predstavlja sistemsku distribuciju i može kontinuirano povećavati razinu SMN proteina u centralnom nervnom sistemu i perifernim tkivima. Pokazalo se da poboljšava motoriku funkciju pacijenata sa tipom 1, tipom 2, i tipom 3 SMA.

U saradnji sa Fondacijom SMA i PTC Terapijom, Genentech je vodio klinički razvoj Evrysdija. U dijelu velikog, ekstenzivnog i robusnog kliničkog ispitivanja u SMA polju, Evrysdi provodi istraživanja kod više od 450 osoba. Projekt pokriva dojenčad od 2 mjeseca do 60-godišnjaka s različitim simptomima i motoricima, kao što su skolioza ili ugovori zglobova, kao i pacijenti koji su prethodno primili druge SMA terapije. Klinička probna populacija lijeka je namijenjena da predstavlja široku populaciju SMA bolesti u stvarnom svijetu, s ciljem da se svim primjerenim pacijentima zajamči liječenje.

Trenutno Roche izvršava 4 globalne multi-centarske kliničke studije (SUNFISH[NCT02908685], FIREFISH[NCT02913482], JEWELFISH[NCT03032172], RAINBOWFISH[NCT03779334]) za procjenu svih vrsta liječenja lijekom Evrysdi (tip 1, tip 2, tip 3)

Spinraza: Prvi lijek za liječenje SMA na svijetu, odobren u Kini

SMA je bolest motornog neurona koja uzrokuje slabost mišića i atrofiju. Bolest je autosomna recesivna genetska bolest uzrokovana genetskim defektima. Može izazvati oštećenja mišića oko tijela pacijenta. Glavna manifestacija pacijenta je sistemska atrofija mišića i slabost. Tijelo postepeno gubi razne motoričke funkcije, čak i disanje i gutanje. SMA je broj jedan ubica genetskih bolesti kod dojenčadi ispod 2 godine starosti. Bolest je relativno česta "rijetka bolest" s prevalencijama 1:6000-1:10000 kod novorođenčadi. Prema srodnim izvještajima, trenutni broj SMA pacijenata u Kini je oko 3-5 miliona.

U decembru 2016, Spinraza (nusinersen), lijek koji su razvili Biogen i njegov partner Ionis, odobren je i postao je prvi lijek na svijetu koji je liječio SMA. Lijek je antisense oligonukleotid (ASO). Daje se intratekalnom injekcijom i isporučuje lijek direktno u likvor (CSF) oko kičmene moždine. Mijenja spliciranje SMN2 pre-messenger RNK (pre-mRNA) i povećava Proizvodnju potpuno funkcionalnih SMN proteina. Kod SMA pacijenata, nedovoljni nivoi SMN proteina vode do pogoršanja funkcije motornog neurona kičmene moždine. U kliničkim studijama, liječenje Spinrazom značajno je poboljšalo motorièku funkciju SMA pacijenata.

U maju 2019. godine odobrena je Novartisova genska terapija Zolgensma (onasemnogene abeparvovec) i tako postala prva genska terapija na svijetu za SMA. Lijek sprječava napredovanje bolesti kontinuiranim izražavanjem SMN proteina nakon jedne, jednostruke intravenoske infuzije, koja može riješiti suštini uzrok SMA i očekuje se da će dugoročno poboljšati kvalitet života pacijenata.

Na kineskom tržištu Spinraza je odobrena krajem februara 2019. godine za liječenje bolesnika sa 5q kičmene mišićne atrofije (5q-SMA). Ovo odobrenje čini Spinrazu prvim lijekom koji liječi SMA na kineskom tržištu. 5q-SMA je najuobičajeniji tip SMA, što je oko 95% svih SMA slučajeva. Ova vrsta SMA je uzrokovana mutacijom SMN1 (survival motor neuron proteina 1) gena na hromosomu 5, dakle naziv 5q-SMA .