Sanofi Pompe bolest druge generacije zamjenske enzimske terapije Avalglukozidaza Alfa Head-to-head Faza III klinički uspjeh!

Sanofi je nedavno objavio pozitivne rezultate studije COMET faza III-a o nadomjesnoj enzimskoj terapiji (ERT) avalglukozidaza alfa (neoGAA). Podaci su pokazali da je lijek pokazao klinički značajna poboljšanja u ključnim manifestacijama Pompejeve bolesti kasnog početka (LOPD) (poremećeno disanje i smanjena pokretljivost). Studija je također dosegla primarnu krajnju točku: kod pacijenata s LOPD-om avalglukozidaza alfa pokazala je neinferiornost u poboljšanju respiratorne funkcije u usporedbi sa lijekom standardnog liječenja Lumizyme (alglukozidaza alfa, aglukozidaza alfa). Ti će podaci činiti osnovu za očekivano globalno podnošenje propisa u drugoj polovini ove godine. Prethodno je američka FDA odobrila avalglukozidazu alfu za probojnu kvalifikaciju lijekova (BTD) i brzu kvalifikaciju (FTD) za liječenje Pompeove bolesti.

COMET je randomizirana, dvostruko slepa studija III faze koja je upisala 100 decu i odrasle osobe sa LOPD-om koji ranije nisu bili lečeni u 56 centrima u 20 zemljama. U studiji su ovi bolesnici nasumično podijeljeni u dvije grupe i primali su intravensku infuziju 20 mg / kg avalglukozidaze alfa ili 20 mg / kg aglukozidaze alfa (standardna njega) svakih 2 tjedana tokom 49 nedelje. Nakon 49 tjedana, pacijenti koji su primali standardnu ​​njegu prešli su na otvoreno liječenje avalglukozidazom alfa u 20 mg / kg. Glavna krajnja točka studije bila je: postotak prisilnog vitalnog kapaciteta (FVC) predviđen u uspravnom položaju za procjenu promjena u funkciji respiratornih mišića.

Podaci pokazuju da je u usporedbi sa standardnim lijekovima za njegu (95% CI, -0. 13 / 4. 99) postotak FVC-a predviđen za pacijente koji primaju avalglukozidazu alfu povećao se za 2. 4 postotni poen, a brojčano poboljšanje respiratorne funkcije premašilo je ne-inferiornost dizajna studije. Indeks (p=0,007 4).

Primarna krajnja tačka je takođe izmerila superiornost, pokazujući da prednost avalglukozidaze alfa nije statistički značajna (p=0. 0626). Stoga, prema hijerarhijskom sustavu istraživačkog programa, ne postoji formalni statistički test za sve sekundarne krajnje točke.

Ključna sekundarna krajnja tačka u ovoj studiji bio je 6 - minutni test hodanja (6 MWT) za merenje pokretljivosti. Pacijenti liječeni avalglukozidazom alfa imali su udaljenost 30 metara više od pacijenata koji su primali uobičajene lijekove za njegu (95% CI: 1. 33-58. 6 9). Ostale sekundarne točke procjenjivale su snagu respiratornih mišića, motoričku funkciju i kvalitetu života.

Osim toga, unaprijed određena preliminarna analiza procijenila je predviđeni postotak FVC-a i 6 MWT-a među pacijentima koji su u tjednu {{2}} tijekom razdoblja otvorenog naljepnice za širenje otvorene naljepnice prešli sa standardnog lijeka na liječenje avalglukozidazom alfa. studije. Zbog uzastopnog upisa, u početnom trenutku analize: 97 nedelje, 20 od {{2}} preobraćenih pacijenata prognozirali su procenat FVC podataka, a 21 pacijenti su imali { {1}} MWT podataka. Među tim konvertiranim pacijentima, avalglukozidaza alfa je pokazala poboljšanje FVC (95% CI: -1. 95 / 2. 2 5) za 0. {{14} } bodova i 6 MWT (95% CI: -3. 87 / 50. 51) do 2 3.3 {{11} } metara.

Sigurnost avalglukozidaze alfa uporediva je sa standardnim lijekovima za njegu. Tokom dvonedeljnog perioda od 49 nedelja, 44 pacijenti iz grupe avalglukozidaze alfa i 45 pacijenti iz standardne grupe za negu doživeli su štetne događaje (AE). Bilo je 6 ozbiljnih neželjenih događaja u grupi alfa glukozidaze alfa i 7 u grupi sa standardnim lečenjem. Bilo je manje pacijenata s teškim nuspojavama (SAE) u grupi avalidaze alfa (8 pacijenata, uključujući 1 potencijalno povezane s liječenjem SAE) nego u grupi standardne njege (12 bolesnika, uključujući 3 potencijalne SAE povezane sa lečenjem).

U grupi sa standardnom negom, 4 pacijenti su imali neželjene događaje koji su doveli do prekida studije, a 1 pacijent je umro od neželjenog događaja akutnog infarkta miokarda (nije povezan sa lečenjem). U grupi avalglukozidaze alfa nijedan pacijent nije prekinuo ili umro. Avalglukozidaza alfa grupa (25. 5%) imala je najmanje jednu reakciju povezanu sa infuzijom definisanu u protokolu nego standardnu ​​grupu za negu (32. 7%). Podaci o imunogenosti trenutno se analiziraju i bit će objavljeni na budućoj medicinskoj konferenciji.

Dr. Jordi Diaz-Manera, profesor neuro-mišićne bolesti, translacijske medicine i genetike, istraživački centar John Walton Muscular distrophy, Univerzitet u Newcastleu u Velikoj Britaniji, rekao je:&"Pompejska bolest postepeno će propadati mišiće i ljude oslabiti. Važno je što je potencijal Novi režim liječenja omogućit će pacijentima postizanje klinički značajnih poboljšanja u višestrukim mjerenjima respiratorne i motoričke funkcije. Rezultati studije COMET faze III vrlo su ohrabrujući, a dodaje se sve više kliničkih dokaza koji dokazuju da je avalglukozidaza alfa potencijal za pružanje novih mogućnosti liječenja u rješavanju karakterističnih simptoma ove bolesti."

John Reed, dr. Med., Sanofijev globalni šef istraživanja i razvoja, rekao je: „Drago nam je da je avalglukozidaza alfa pokazala klinički značajna poboljšanja respiratorne funkcije i aktivnosti, mjerena prihvaćenim standardnim prognostičkim pokazateljima Pompeove bolesti. Ovi rezultati naglašavaju našu ambiciju da se avalglukozidaza alfa koristi kao novi standard nege za Pompeovu bolest."

Pompejski put (izvor slike: foodnhealth.org)

Pompe bolest nastaje zbog genetskih oštećenja ili disfunkcije alfa-glukozidaze lizosomske enzimske kiseline alfa-glukozidaze (GAA), što rezultira nakupljanjem glikogena u mišićima (uključujući proksimalne mišiće i dijafragmu), što na kraju dovodi do progresivnog i nepovratnog oštećenja mišića. Ova rijetka bolest pogađa otprilike 50 000 ljudi širom svijeta i može se manifestirati u bilo kojoj dobi od novorođenčadi do kasne odrasle dobi. Pompejska bolest obično se klasificira kao Pompejeva kasna bolest (LOPD) ili infantilna Pompeova bolest (IOPD). Pacijenti sa LOPD obično se pojavljuju od prve godine života do kasne odrasle dobi. Karakteristični simptomi LOPD-a su oštećena respiratorna funkcija i slabost skeletnih mišića, što često rezultira oštećenom sposobnošću vježbanja. Pacijentima je obično potrebno invalidsko kolica da bi se pomoglo kretati ili će im trebati mehanička ventilacija kako bi im pomoglo disati. Respiratorni zastoj je najčešći uzrok smrti u pacijenata s Pompeovom bolešću. Kad je Pompeova bolest klasifikovana kao IOPD, simptomi se počinju pojavljivati ​​prije jedne godine. Pored slabosti skeletnih mišića, uglavnom utječe i rad srca.

Svrha Pompeji&# 39 s enzimom nadomjesne terapije (ERT) je uvođenje enzima (GAA) u lizosome u mišićnim ćelijama kako bi se zamijenio nedostajući ili nedostajući GAA. GAA je enzim neophodan za sprečavanje nakupljanja glikogena u mišićima. Avaloglukozidaza alfa je Pompeova bolest ERT u razvoju koja ima za cilj poboljšati isporuku enzima do mišićnih stanica, posebno do skeletnih mišića. U usporedbi sa standardnim lijekom za njegu alglukozidazom alfa (Aglukozidaza alfa), sadržaj manoze - 6 - fosfata (M 6 P) avaloglukozidaze alfa povećava se za oko 15 puta, svrha je kako bi se povećala apsorpcija ćelijskih enzima i glikogena u ciljanim tkivima Očisti. Klinička važnost ove razlike nije potvrđena.

Lumizim (glukozidaza alfa) je ERT prve generacije koji je razvio Sanofi i odobren za lečenje Pompeove bolesti. avaloglukozidaza alfa je druga generacija glukozidaze alfa (alglukozidaza alfa) ERT, posebno dizajnirana da poboljša ciljanje receptora i apsorpciju enzima za poboljšanje klirensa glikogena većim afinitetom za M 6 P receptore u mišićnim ćelijama i poboljša kliničku efikasnost glukozidaze α. U pretkliničkim studijama avaloglukozidaza alfa pokazala je oko 5 efikasnost aglukozidaze α u smanjenju glikogena u tkivu. U mišjem modelu Pompe-ove bolesti, avaloglukozidaza alfa pokazala je sličan nivo smanjenja supstrata u petoj dozi aglukozidaze alfa.