Podnapis Science: Pobijedite rezistenciju na lijekove i iskorijenite ćelije raka!

Rak dojke, ubojica zdravlja broj jedan za žene, nalazi se na prvom mjestu među ženama u svijetu po morbiditetu i mortalitetu. Među oboljelima od raka dojke, oko 75% pati od raka dojke pozitivnog na estrogenske receptore alfa (ERα). Ova vrsta raka je trenutno neizlječiva. Čak i ako je endokrina terapija bila dostupna za smanjenje ponovnog pojavljivanja i mortaliteta, još uvijek postoje neke tumorske stanice koje imaju priliku preživjeti, što dovodi do pojave nove ili stečene rezistencije na lijekove u primarnom tumoru i izaziva metastatski rak.

Trenutačno je liječenje ERα-pozitivnog raka dojke rezistentnog na lijekove i dalje glavni klinički izazov, a većina pacijenata s metastatskim rakom će se vratiti u roku od 7 godina. Istovremeno, većina imunoterapije je neuspješna. Stoga, u nedostatku alternativnih tretmana, metastatski ERα-pozitivan rak dojke i dalje je neispunjena medicinska potreba.

Nedavno je istraživanje kliničkog liječenja metastatskog ERα-pozitivnog karcinoma dojke postiglo značajan novi napredak. Istraživački tim sa Sveučilišta Illinois u Urbana-Champaign objavio je novu studiju u Science Translational Medicine. Vezivanje estrogenskih receptora za poboljšanje a-UPR signalnog puta u stanicama raka, čime se osigurava vjerojatnost da će lijekovi protiv raka ubiti stanice raka. Ovaj lijek ne samo da može brzo eliminirati 95% -100% stanica raka, već i spriječiti razvoj stanica rezistencije na lijekove i spriječiti ponavljanje raka.

Prije svega, ova studija je provela in vitro test na ErSO. Rezultati ispitivanja pokazuju da ErSO može in vitro aktivirati očekivani neograničeni proteinski odgovor (a-UPR) i izazvati brzu i selektivnu nekrozu ERα-pozitivnih stanica raka dojke.

Nakon toga, istraživači su proveli in vivo eksperimente na ErSO u nekoliko pretkliničkih ortotopijskih i metastatskih miševskih modela koji nose ksenografte različitih humanih staničnih linija raka dojke ili tumora dojke dobijenih od pacijenata. Rezultati ispitivanja pokazuju da ErSO ima značajan učinak na velike tumore (~ 300-400 mm3). ErSO se primjenjuje jednom dnevno (oralno, 40 mg/kg, 21 dan). Stopa smanjenja tumora u svim slučajevima prelazi 90%, a 6 miševa Četiri od njih nisu imala otkrivenih tumora. Studije varijabilnih doza pokazale su da je s ErSO jednom tjedno, intravenozno ili oralno, pri najvećoj dozi, tumor potpuno nazadovao.

Istraživači su također testirali sposobnost ErSO da izazove regresiju mutiranih tumora ERα. Koristili su luciferazu za transfekciju ćelija raka dojke T47D i MCF-7 koje sadrže mutacije Y537S ili D538G kod miševa, te su miševe podijelili na četiri modela TYS-, TDG-, MYS- i MDG-4. Nakon 7-14 dana istraživanja, opsežni podaci iz četiri modela miša tumorskih ksenografta pokazali su da je 38 od 39 tumora nazadovalo na više od 95%, a 18 od njih je nazadovalo do neotkrivenog nivoa.

Zatim su istraživači procijenili je li ErSO izazvao trajan odgovor u modelu TYS-miša. Rezultati ispitivanja pokazali su da u roku od 6 mjeseci nakon prestanka liječenja ErSO -om niti jedan od miševa nije imao recidiv tumora. Nakon što su miševi primili suboptimalnu dozu ErSO, tumori su pokazali gotovo potpunu regresiju, dok su ponovno izraženi tumori još uvijek bili potpuno osjetljivi na drugi ciklus liječenja ErSO. 16 od 17 tumora koji se ponavljaju riješeno je više od 95%. Jedanaest je izblijedjelo da se ne može otkriti.

Da bi se procijenila efikasnost ErSO na heterogenim, mutiranim ERα tumorima dojke, istraživači su koristili hormonski nezavisni PDX model nazvan ST941/HI. PDX model nosi ERαY537S mutaciju i nisko je eksprimirajući ERα-pozitivan tumor. Nakon 14 dana oralnog liječenja ErSO -om, svi tumori ST941/HI su se riješili, a 6 od 10 miševa nije otkrilo recidiv tumora ni 30 dana nakon prestanka liječenja.

Budući da su tumori koji su se proširili na druge dijelove tijela odgovorni za smrt većine pacijenata s rakom dojke, ova studija je također istraživala sposobnost ErSO -a da iskorijeni tumore na glavnim metastatskim mjestima. Istraživači su primijetili kod miša s opsežnim plućnim metastazama uzrokovanim injekcijom u repnu venu, oralnim ErSO -om svaki dan, liječenjem 7 dana, tumor kod miševa potpuno se povukao i nije došlo do recidiva nakon 4 mjeseca. U isto vrijeme, liječenje ErSO-om također je u potpunosti riješilo velike metastatske tumore kostiju i lubanje dva miša sa ksenograftom ubrizganom u venu repa. Ovo pokazuje da ErSO terapija može uvelike smanjiti teret metastatskog raka.

Novi lijek malih molekula ErSO u ovoj studiji ne samo da može izazvati regresiju tumora, spriječiti ponovnu pojavu raka i metastaze, već i inhibirati pojavu rezistencije na lijekove tumora. U ovoj studiji, na više od 100 miševa liječenih ErSO-om, istraživači nisu primijetili tumore otporne na ErSO. Čak i ako dođe do recidiva, rekurentni tumor je i dalje potpuno osjetljiv na ponovljeno liječenje ErSO. U usporedbi s inhibitornim terapijama protiv raka, mali molekuli ErSO mogu inducirati regresiju tumora dojke preaktivacijom zaštitnih puteva tumorskih stanica, što se može opisati kao potpuno nova strategija protiv raka, koja će pružiti novu perspektivu istraživanja za liječenje raka s poznatim ciljevima . .