Mala droga za molekulu ONC201 donosi nadu pacijentima sa glioma visokog razreda

Prije pet godina, Kristina je dijagnostikovana gliom visokog razreda (hgg). Ovo je najčešće invazivna primarna moždana raka, a sveukupni opstanak novodijagnosticirane pacijentice je samo 12-18 mjeseci! Kristina je odmah prošla operaciju i radioterapiju, ali tumor je nastavio da raste, postajala je sve teža i teže hodati, i takođe je imala jezičku barijeru. Korak po korak očaj Boga smrti prisilio je mladu djevojku da se bori protiv vode. Odlučila je da dobije terapiju eksperimentalnom drogom. Neočekivano, čudo se stvarno dogodilo. Ovaj lijek je imao nevjerovatan efekat na Kristinu: tumor joj se smanjio, i nije bilo očiglednih nuspojava osim povremenog umora. Bacanje zraka života za nju je ONC201, kandidat za drogu koju su razvili Onkocetici.

Ovaj protivnik nije jednostavan.

Kao što svi znamo, mnogo kancera je teško dijagnosticirati zbog tehničkih ograničenja ili dubokog tumora. Međutim, za velike gliste u visokom razredu, izazov nije dijagnoza. "Pacijenti sa visokom glimom imaju simptome poput epilepsije, glavobolje i umorne. Magnetska rezonantna slika (MRI) se može izvršiti. Ako je dijagnoza rak mozga, izvršena je biopsija i tumor se primećuje pod mikroskopom da potvrdi dijagnozu. "Nažalost, rano otkrivanje visokokvalitetnih glista ne mijenja rezultate. Čak i ako se obavljaju kirurške resekcije ili drugi tretmani, gotovo uvijek se vrati.

Zbog nedostatka efektivnog tretmana, visoki svjetovi su zastrašujući. U proteklih 20 godina, samo VEGF inhibitor Avastin (bevacizuob), koji sprečava vaskularni širenje, dobio je ubrzan pristanak od strane SAD-a za povratnu/refraktorne pacijente. Nažalost, dalja analiza podataka pokazuje da Avastin nije mnogo poboljšao vrijeme preživljavanja. Stoga, čak i ako nastavite koristiti ovaj lijek, ne možete se osloniti na njega da značajno produživljavanje pacijenata.

U sukobu sa gliomima visokog stepena, veliki talas lekova je poražen. Hladna realnost je napravila mnoge pacijente, doktore i zainteresirane farmaceutske kompanije pune frustracije.

Toliko je lekova naišlo na "Waterloo", gde je problem? Važan faktor je: previše je teško naći "metu za drogu" iz visokog razreda glioma! Prvo, teško je naći takvu metu, koja može obezbijediti odgovarajuće putne puteve i mehanizme za ostvarivanje terapeutske efekte; drugo, čak i ako se mogu identificirati takvi putevi ili mehanizmi, teško je pronaći povezane jedinjenja; i na kraju, čak i ako su nađeni takvi spojevi, oni su često previše toksični, ili nisu u stanju zadržati dovoljno visoke koncentracije pacijenata dugo vremena.

Teško je ući u mozak da ubije tumore je još jedna prepreka razvoju povezanih terapija. Zato što ne mogu proći kroz krvni zid, barijera postoji da zaštiti mozak od štetnih supstanci (kao što su infektivne patogene, toksini i druge tvari koje cirkuliraju u krvi). Kao rezultat toga, mnogi su obećavajući lijekovi proizvodili vrlo dobre podatke u vitro i životinjskim modelima, ali kad su se testirali u kliničkom okruženju, oni su na kraju propali.

Još nije gotovo, ima još jedna odvratna stvar u vezi glioma, što je njegov heterogeneity. Stoga, čak i ako određeni tretman utiče na ćelije raka, to nije efikasno za sve ćelije raka.

Međutim, bez obzira da li je to snažan protivnik ili lekcija od gubitnika, Oncoceutici nisu prestali, pacijentov glas ih čini uzvodno, i razvio potencijalnog kandidata za drogu-ONC201.

Meta histone H3 K27M mutacije

ONC201 je mali lijek za molekulu koji može efikasno prijeći kroz moždanu barijeru i ne oštetiti normalne ćelije dok ubijaju ćelije raka. Studije su pokazale da je ovaj lijek posebno djelotvoran kod pacijenata sa specifičnim genetskim mutacijama u gliomsu, naime histone H3 K27M mutacije. Trenutno, prognoze H3 K27M mutantskih gliom izuzetno su siromašne, i postoji nedostatak efektivnog tretmana nakon što se vrati.

ONC201 koristi jedinstveni mehanizam djelovanja: antagonizirajući "dopamin"-a D2 (DRD2). Dopamin je važan neurotransmiter u ljudskom tijelu. On uglavnom funkcionira obavezujući na svoje receptore. Dopamin D2 receptivnih je član porodice dopamin i igra pozitivnu ulogu u proširenju gliom ćelija. DRD2's antagonizam je prikazan kako bi se aktivirao integrisani odgovor na stres i inhibita Ras signalizacija puteva, od kojih su obje pokazale da imaju kliničke efekte na onkologiji. Na primjer, integrisani odgovor može dovesti do okončanje ćelija i promoviranja ćelija apoptoze. "Dopamin efektivno" hrani "ovu vrstu raka, blokira dopamin receptore, i do određene mere, blokira razvoj raka." Nakon što je dobio ONC201 tretman, mnogi pacijenti su se značajno smanjili.

Vrijedno je zapazavati da se ONC201 vezuje samo za DRD2. Ne blokira sve dopamin receptore. U skoro 400 pacijenata koji primaju ONC201 tretman, sporedni efekti prekomjernog blokiranja dopamina nisu pronađeni, kao što je Parkinsonova bolest. Simptome. Pored toga, ovaj lijek se treba uzeti samo jednom tjedno, što je vrlo zgodno. U decembru 2018, ONC201 je odobrio brzu kvalifikaciju od strane sad FDA. Naznaka su odrasli pacijenti sa reaktuelnim H3 K27M.

Vrijedno je spomenuti da, prema planu Oncoceutike, ONC201 neće samo ispuniti potrebe odraslih pacijenata, nego će donijeti i pogodnosti pedijatrijskim pacijentima. Razvoj lijekova za djecu je pod dvostrukim pritiskom: prvo, moraju biti oprezni oko doze; drugo, moraju razmotriti da je rast tumora djece drugačiji.

Još jedna glavobolja je da, prema praksi FDA, provođenje studije o preživljavanju zahteva kontrolu nad opstankom, što znači da polovina pacijenata uzme drogu, a drugu polovinu ne. Teško je to staviti na djecu, jer skoro Nijedan roditelj neće prihvatiti činjenicu da su njihova djeca sudjelovala na suđenju, gdje će napola vjerovatno dobiti placebo!

Kao odgovor, Oncoceutici su sarađivali sa grupnom Onkologijom i razvili algoritam da pronađu pravu dozu za djecu zasnovanu na težini od djeteta, oblasti površine tijela i doze odraslih. Pored toga, oni su i u dubljem kontaktu i saradnji s FDA.

Trenutno, ONC201 radi na testiranju jednog agenta, ali Oncocetika također planira kombinirati radioterapiju za prvi tretman glista iz visokog razreda. Pored ONC201, Oncoceutike također razvija dvije jedinke, naime ONC206 i ONC212, koje imaju istu strukturu triciklik jezgre kao ONC201. Oncoceutike se nadaju da će napraviti razliku u borbi protiv drugih oboljenja, poput leukemije.