Takeda Maribavir dobio je prioritetnu provjeru od strane američke FDA

Takeda Pharmaceuticals (Takeda) nedavno je objavio da je američka Uprava za hranu i lijekove (FDA) prihvatila novu prijavu lijeka (NDA) za antivirusni lijek maribavir (TAK-620) i odobrila prioritetnu reviziju koja se koristi u transplantaciji čvrstih organa (SOT ). Ili primaoci transplantacija hematopoetskih ćelija (HCT) za liječenje vatrostalnih materijala, sa ili bez infekcije citomegalovirusom (CMV) rezistencijom na lijek (R / R). Ako bude odobren, maribavir će biti prvi i jedini lijek koji se koristi kod primalaca transplantata za liječenje R / R CMV infekcije nakon transplantacije.

CMV je DNK virus pod-porodice β herpesvirusa, sa visokim stepenom specifičnosti vrste. Ljudi su jedini domaćin humanog citomegalovirusa (HCMV). CMV je čest virus koji može zaraziti ljude svih dobnih skupina. Do 40. godine više od polovine odraslih zaraženo je CMV-om, a većina nema simptome ili znakove. Međutim, kod ljudi s oslabljenim imunitetom (uključujući primatelje transplantacija organa ili matičnih ćelija) CMV infekcija je ozbiljna klinička komplikacija koja može dovesti do invazivne bolesti tkiva i na kraju fatalne. Postojeće antivirusne terapije mogu se koristiti za liječenje CMV-a, ali ove terapije mogu biti ograničene u svojoj primjeni zbog nuspojava i / ili rezistencije na lijekove.

Maribavir je oralno bioraspoloživi spoj protiv citomegalovirusa (CMV). Trenutno je jedini u fazi 3 kliničkog razvoja, koji se koristi u transplantaciji čvrstih organa (SOT) ili transplantaciji krvotvornih ćelija (HCT) za liječenje anti-virusnih lijekova nakon transplantacije za pacijente s CMV infekcijom / bolešću. Maribavir je jedini CMV antivirusni lijek koji cilja i inhibira UL97 protein kinazu i njen prirodni supstrat. Trenutno upravljanje CMV-om povezano je sa teškim kompromisima, uključujući upravljanje toksičnošću i uklanjanjem viremije. Ako odobri, maribavir će imati potencijal da redefiniše liječenje vatrostalnog CMV-a nakon transplantacije, bez obzira na rezistenciju.

maribavir NDA zasnovan je na ključnom ispitivanju faze 3 TAK-620-303 (SOLSTICE, NCT02931539), čiji su glavni rezultati objavljeni na Konferenciji o transplantaciji i ćelijskoj terapiji (TCT) 2021. u februaru ove godine, a rezultati analize podgrupa bili su objavljeno u martu ove godine 2021. Najavljeno na 47. godišnjem sastanku Evropskog društva za transplantaciju krvi i srži (EBMT). Glavni rezultati pokazuju da maribavir ima superiornu efikasnost u odnosu na konvencionalnu antivirusnu terapiju (IAT), dostižući primarne i ključne sekundarne ciljeve studije. Pored toga, maribavir ima nižu toksičnost povezanu s liječenjem u usporedbi s konvencionalnim antivirusnim tretmanima. Rezultati analize podskupina podupiru rezultate efikasnosti u čitavoj randomiziranoj populaciji.

Obi Umeh, dr. Med., Potpredsjednik Takede i voditelj globalnog projekta maribavir, rekao je: „CMV je jedna od najčešćih virusnih infekcija kod primatelja transplantata. Trenutno su mogućnosti antivirusnog liječenja ograničene. Liječnici moraju biti oprezni između uklanjanja virusa i upravljanja neželjenim efektima. Ravnoteža, koja može utjecati na njegu pacijenta i rezultate transplantacije. Prihvatanje NDA od strane FDA važna je prekretnica za napredak projekta maribavira. Ako odobri, maribavir ima potencijal da promijeni pejzaž liječenja CMV nakon transplantacije."

molekularna struktura maribavira

Studija TAK-620-303 provodi se na primateljima transplantacija vatrostalnih, sa ili bez infekcije / bolesti otpornosti na lijek (R / R) citomegalovirusom (CMV), a antivirusni lijek TAK-620 (maribavir) će se proučavati. ) I klasični antivirusni lijekovi (upoređivan je tretman koji je odredio istražitelj [IAT], kombinacija jednog ili više sljedećih lijekova: ganciklovir [ganciklovir], valganciklovir [valganciklovir], foskarnet [foskarnet], zapadni Dofovir [cidofovir]) . Primarna krajnja točka studije je stopa klirensa CMV viremije potvrđena u 8. tjednu liječenja (kraj razdoblja liječenja), a ključna sekundarna krajnja točka je stopa klirensa CMV i kontrola simptoma održavana do 16. tjedna.

Rezultati studije iz cjelokupne populacije ispitivanja pokazali su da je maribavir bio superiorniji od konvencionalne antivirusne terapije u pogledu stope klirensa CMV viremije u 8. sedmici studije. Konkretno: u osmoj sedmici studije, među primateljima transplantacija koji su primali antivirusnu terapiju, sa ili bez rezistencije na lijekove (R / R), CMV bolesti / infekcije, udio pacijenata koji su postigli potvrđeni klirens CMV viremije, Grupa liječena maribavirom (55,7%, n=131/235) bio je više nego dvostruko veći od konvencionalne grupe za tretman (23,9%, n=28/117) (prilagođena razlika [95% CI]: 32,8% [22,8-42,7]; p< 0,001="">

Podaci analize podskupine pokazali su da je među primateljima transplantata potvrđeno da je CMV infekcija otporna na genotip na početnom pregledu, udio pacijenata koji su postigli potvrđeni klirens CMV viremije u 8. sedmici studije (na kraju perioda liječenja ), liječeni maribavirom Skupina (62,8%, 76/121) bila je više od 3 puta od IAT grupe (20,3%, 14/69) (prilagođena razlika [95% CI]: 44,1% [31,3, 56,9]).

U ovoj studiji, primaoci transplantata liječeni maribavirom pokazali su nižu incidenciju toksičnosti vezanih za liječenje, što je uobičajeno u konvencionalnoj antivirusnoj terapiji. Preciznije, primaoci transplantata liječeni maribavirom imali su nižu incidenciju neutropenije povezane s liječenjem u usporedbi s primateljima transplantiranih liječenih valganciklovirom / ganciklovirom (1,7% [4/234] vs 25% [14/56]), u usporedbi s primateljima transplantiranih liječenih foskarnetom , incidencija akutnih ozljeda bubrega povezanih s liječenjem niža je (1,7% [4/234] u odnosu na 19,1 [9/47]). Incidencija neželjenih događaja (TEAE) za vrijeme bilo kojeg nivoa liječenja u skupini koja je primala maribavir i u konvencionalnoj skupini bila je 97,4% (228/234), odnosno 91,4% (106/116). Najčešći TEAE u grupi s maribavirom bili su disgeuzija (35,9%, 84/234), mučnina (8,5%, 20/234) i povraćanje (7,7%). Incidencija TEAE u skupini koja je primala maribavir i u konvencionalnoj terapijskoj skupini koja je dovela do prekida uzimanja ispitivanog lijeka iznosila je 13,2% (31/234) i 31,9% (37/116). Zabilježene su 2 smrti zbog ozbiljnih TEAE povezanih s liječenjem (po 1 u svakoj liječenoj grupi).

Citomegalovirus (CMV) je beta herpes virus koji obično zarazi ljude; 40% -100% odrasle populacije ima serološke dokaze o prethodnoj infekciji. CMV je obično latentna i asimptomatska u tijelu, ali se može reaktivirati tijekom imunosupresije. Pojedinci s kompromitovanim imunološkim sistemom mogu razviti ozbiljne bolesti, uključujući pacijente koji primaju imunosupresivna sredstva povezana s raznim transplantacijama, poput transplantacije hematopoetskih ćelija (HCT) ili transplantacije čvrstih organa (SOT). Među procijenjenih 200 000 transplantacija odraslih svake godine, CMV je jedna od najčešćih virusnih infekcija kod primalaca transplantata. Procijenjena incidencija kod primalaca SOT transplantata je 16-56%, a incidencija kod primalaca HCT transplantata je 30-70%. Kod primalaca transplantacija, reaktivacija CMV može dovesti do ozbiljnih posljedica, uključujući gubitak presađenih organa, au ekstremnim slučajevima može biti fatalna. Postojeće terapije za liječenje CMV infekcije nakon transplantacije mogu pokazati ozbiljne neželjene efekte, zahtijevati prilagodbu doze ili propustiti adekvatnu inhibiciju replikacije virusa. Pored toga, postojeće terapije mogu zahtijevati ili produžiti hospitalizaciju zbog primjene.

Maribavir pripada klasi lijekova nazvanih nukleozidi benzimidazola, koji mogu ciljati na inhibiranje UL97 protein kinaze CMV, čime potencijalno utječu na nekoliko ključnih procesa replikacije CMV, uključujući replikaciju virusne DNK, ekspresiju virusnih gena, inkapsidaciju i zrelu prevlaku. Ljuska pobjegne iz jezgra zaražene ćelije.

Maribavir je oralna bioraspoloživa antivirusna terapija, koja je trenutno u fazi kliničkog razvoja III, koja ocjenjuje transplantaciju krvotvornih matičnih ćelija (HSCT) ili čvrste organe koji su praćeni CMV infekcijom i otporni su ili otporni na postojeće standardne CMV terapijske lijekove. Terapijski potencijal u transplantaciji ( SOT) primaoci. Trenutno nijedna država nije odobrila maribavir. U Sjedinjenim Državama i Europskoj uniji maribavir je dobio oznaku lijeka bez roditelja (ODD) za liječenje klinički ozbiljne CMV viremije u visoko rizičnim grupama pacijenata i za liječenje CMV bolesti kod imunološki oslabljenih pacijenata. U Sjedinjenim Državama maribavir je također dobio probojnu oznaku lijeka (BTD) za primatelje transplantata za liječenje CMV infekcija koje su otporne ili otporne na prethodne terapije. U Kini je maribavir podrazumijevao dozvolu za klinička ispitivanja u aprilu 2020. godine, a indikacije njegovog razvoja su: za liječenje CMV infekcija ili bolesti.