Inhibitor nuklearnog izvoza prve faze 3 Xpovio ima značajan učinak, a antengen je uveden u Kinu!

Karyopharm Therapeutics, antengenski partner, nedavno je na godišnjem sastanku Connective Tissue Oncology Society 2020 (CTOS 2020) objavio pozitivne vrhunske rezultate faze 3 dijela randomizirane, dvostruko slijepe, placebo kontrolirane, crossover studije SEAL. Studija je provedena na pacijentima s uznapredovalim neresektabilnim dediferenciranim liposarkomom koji su prethodno primili najmanje dvije terapije i procjenjivala je učinkovitost i sigurnost lijeka Xpovio (selinexor) kao monoterapije u usporedbi s placebom. Rezultati su pokazali da je studija postigla primarnu krajnju točku, a Xpovio je značajno produžio preživljavanje bez progresije bolesti (PFS) u usporedbi s placebom.

Rezultati studije SEAL označili su prve pozitivne kliničke podatke u kasnoj fazi Xpovio-a kod solidnih tumora, ističući značajan napredak budućeg potencijala lijeka&u ostalim indikacijama solidnog tumora. Na osnovu rezultata studije, Karyopharm planira podnijeti novu aplikaciju za lijek (NDA) američkoj FDA u prvom kvartalu 2021. godine, tražeći odobrenje za Xpovio za liječenje pacijenata sa diferenciranim liposarkomom. Ako bude odobren, Xpovio će postati prvi oralni nehemoterapeutski lijek za liječenje dediferenciranog liposarkoma. Ohrabrujući podaci iz istraživanja SEAL takođe pružaju dodatnu teorijsku osnovu za unapređenje kliničkog razvoja Xpovio&# 39 u drugim indikacijama solidnih tumora, uključujući rak endometrija, glioblastom, rak pluća i druge koji su trenutno u kliničkom istraživanju.

Specifični podaci objavljeni na sastanku CTOS 2020 pokazali su da je medijan PFS-a u grupi XPovio iznosio 2,83 mjeseca, a da je u placebo grupi iznosio 2,07 mjeseci (HR=0,70; p=0,023). Ovi podaci pokazuju da liječenje Xpovio smanjuje rizik od progresije bolesti ili smrti za 30% u odnosu na placebo. Procijenjena stopa preživljavanja bez progresije bolesti (PFS) bila je 23,9% u grupi XPovio i 13,9% u placebo grupi; procijenjena stopa 12-mjesečnog preživljavanja od PFS-a iznosila je 8,4% u grupi XPovio i 2% u placebo grupi. 7,5% pacijenata u grupi Xpovio imalo je opterećenje bolesti (mjereno veličinom ciljne lezije) smanjeno za ≥15%, a nijedan pacijent u placebo grupi nije dostigao ovaj nivo.

Studija je omogućila da se pacijenti koji su uzimali placebo i imaju objektivno napredovanje bolesti prebace u grupu za liječenje Xpovio. U poređenju sa onima koji su ušli u placebo grupu od početka studije i nikada nisu prešli u grupu za liječenje Xpoviom, medijan ukupnog preživljavanja (OS) pacijenata liječenih Xpoviom pokazao je trend poboljšanja: pacijenti koji su primali Xpovio, medijan Cjelokupno preživljenje (OS) bio je 9,99 mjeseci, dok je medijan OS pacijenata koji nikada nisu primali Xpovio liječenje bio 9,07 mjeseci (HR=0,69; p=0,122).

U ovoj studiji, sigurnost lijeka Xpovio je u skladu s prethodnim kliničkim studijama. U usporedbi s kliničkim studijama za liječenje pacijenata s multiplim mijelomom i difuznim velikim B-staničnim limfomom (DLBCL), manje je hematoloških i zaraznih neželjenih događaja. U studiji su najčešći neželjeni događaji povezani sa liječenjem (AE) bili citopenije te gastrointestinalni i fizički simptomi. Većina neželjenih događaja može se kontrolirati prilagodbom doze i / ili standardnom potpornom liječenjem. Najčešći nehematološki neželjeni događaji bili su mučnina (81%), gubitak apetita (60%), umor (51%) i povraćanje (49%), uglavnom događaji 1. i 2. stepena. Najčešći neželjeni događaji povezani sa liječenjem stepena 3 i 4 bili su anemija (19%), hiponatremija (11%), trombocitopenija (10%) i umor (10%).

Mrinal M. Gounder, glavni istražitelj studije SEAL i ljekar u Centru za usluge sarkoma i razvojnog liječenja Sloan Kettering Center za liječenje raka, rekao je: „Dediferencirani liposarkom je posebno agresivan tumor koji se javlja u masnom tkivu čovjeka. Povezan je s visokom stopom metastaza, recidiva i smrtnosti. Nažalost, postoji nekoliko učinkovitih mogućnosti liječenja za pacijente s uznapredovalom bolešću. Podaci predstavljeni na sastanku CTOS 2020 pokazali su da je u odnosu na placebo skupinu medijan broja pacijenata liječenih Xpovioom bez progresivnog preživljavanja (PFS) statistički značajno poboljšan. Za ove je pacijente produženje PFS važan klinički cilj, jer brzi razvoj ove bolesti često prelazi u ranu smrt."

Dr. Sharon Shacham, predsjednica i glavna naučna direktorica Karyopharma, rekla je:" Zadovoljstvo nam je podijeliti s vama važne rezultate dijela studije SEAL faze 3. Ovo su prvi, napredni klinički podaci o Xpovio u indikacijama solidnih tumora. Vjerujemo da su ovi podaci moćni. To podržava naš cilj da razvijemo Xpovio dva puta sedmično kao učinkovitu, prikladnu i novu oralnu terapiju za produženje preživljavanja bez progresije bolesti (PFS) pacijenata s uznapredovalim neresektabilnim dediferenciranim liposarkomom. Pregledamo ove podatke. Posebno sam uzbuđen jer je Xpovio prva oralna terapija koja pokazuje aktivnost kod pacijenata s prethodno liječenim liposarkomom. Radujemo se što ćemo u prvom kvartalu 2021. (FDA) podnijeti novu prijavu lijeka američkoj administraciji za hranu i lijekove (FDA), tražeći odobrenje za liječenje pacijenata Xpovio u studiji SEAL. Ako bude odobren, Xpovio će postati prvi oralni nehemoterapeutski lijek koji se koristi za liječenje pacijenata sa dediferenciranim liposarkomom."

Xpovio je prva u klasi, selektivni inhibitor nuklearnog izvoza (SINE). U avgustu 2018. godine, Deqi Pharmaceutical i Karyopharm Therapeutics postigli su stratešku saradnju kako bi zajednički razvili 4 inovativna oralna lijeka, uključujući 3 SINE XPO1 antagonista Xpovio (selinexor), eltanexor, verdinexor i dvostruki ciljni inhibitor PAK4 i NAMPT KPT -9274. U januaru 2019. ATG-010 (Xpovio) dobio je kliničko odobrenje u Kini za liječenje vatrostalnog i recidiviranog multiplog mijeloma. Ovaj lijek je ujedno i prvi selektivni inhibitor nuklearnog izvoza razvijen na kineskom tržištu multiplog mijeloma (SINE).

Aktivni farmaceutski sastojak Xpovio-a je selinexor, koji je pionirski, oralni, selektivni spoj selektivnog inhibitora nuklearnog izvoza (SINE) koji se veže i inhibira protein nuklearnog izvoza XPO1 (poznat i kao CRM1), što rezultira supresorima tumora u akumulaciji jezgre. ponovno pokrenuti i pojačati njihovu funkciju supresora tumora, što dovodi do selektivne apoptoze ćelija karcinoma bez značajnog utjecaja na normalne ćelije.

U Sjedinjenim Državama FDA je odobrila Xpovio za 2 indikacije tumora za liječenje petostrukog refraktarnog multiplog mijeloma (MM) i relapsa ili refraktornog difuznog velikog B-staničnog limfoma (DLBCL), konkretno: (1) U kombinaciji sa deksametazon, koristi se za recidive koji su u prošlosti primili najmanje 4 terapije i koji su otporni na najmanje 2 inhibitora proteasoma (PI), najmanje 2 imunosupresivna sredstva (IMiD) i monoklonska antitela na CD38 Pacijenti sa vatrostalnim multiplim mijelomom ( RRMM). (2) Za liječenje odraslih pacijenata s relapsom ili refrakternom DLBCL koji su primili najmanje 2 sistemske terapije, uključujući DLCBL uzrokovanu folikularnim limfomom (FL).

Vrijedno je spomenuti da je Xpovio prvi i jedini inhibitor nuklearnog izvoza (SINE) koji je odobrila FDA. Ovaj lijek je ujedno i prvi odobreni lijek za novu metu mijeloma (XPO1) od 2015. Pored toga, Xpovio je trenutno jedina oralna terapija s jednim agensom odobrena za liječenje relapsa ili refrakterne DLBCL.

Trenutno, dodatna nova aplikacija lijeka (sNDA) kompanije Xpovio&za drugu liniju liječenja multiplog mijeloma je u pregledu od strane američke FDA. Ako se odobri, Xpovio će pružiti važan dodatak modelu liječenja za pacijente s relapsom ili vatrostalnom MM. Trenutno Karyopharm procjenjuje potencijal selinexora za liječenje niza hematoloških malignih oboljenja i solidnih tumora u više srednjih i kasnih kliničkih studija, uključujući multipli mijelom (MM), difuzni veliki B-stanični limfom (DLBCL), liposarkom (SEAL) Istraživanje), rak endometrija, rekurentni glioblastom.