The New Generation Of Oral PI3Kδ/CK1-ε Dual Inhibitor Ukoniq Has Been Approved By The US FDA!

TG Therapeutics je biofarmaceutička kompanija posvećena razvoju inovativnih terapija za pacijente sa B bolestima posredovanim ćelijama. Nedavno je kompanija objavila da je Američka uprava za hranu i lijekove (FDA) ubrzala odobrenje lijeka Ukoniq (umbralisib, 200mg tableta) za liječenje: (1) dobila je najmanje jedan relaps ili refrakternu na osnovu anti-CD20 režima Pacijenti s marginalnom zone limfoma (MZL); (2) Odrasli bolesnici sa relapsom ili refraktorijskim folikularnim limfomom (FL) koji su primili najmanje 3 sistemske terapije. Što se tiče lijekova, preporučena doza lijeka Ukoniq je 800mg (4 tablete), uzima se jednom dnevno oralno s hranom.

Vrijedi spomenuti da je Ukoniq prva i jedina oralna, jednom dnevno, fosfoinozitid-3-kinaza δ (PI3K-δ) i kazin kinaza 1 odobrena za liječenje relapsnog/refrakternog MZL i FL. -ε (CK1-ε) dualnog inhibitora. Na osnovu ukupne stope odziva (ORR) podataka iz faze 2 UNITY-NHL suđenje (NCT02793583), Ukoniq je dobio ubrzano odobrenje. Nastavak odobrenja za ove indikacije zavisit će od verifikacije i opisa kliničkih pogodnosti u potvrdnim ispitivanjima. Među 2 indikacije, MZL indikacija je odobrena prioritetni pregled. Osim toga, Ukoniq je prethodno dobio Breakthrough Drug Designation (BTD) za liječenje MZL i Orphan Drug Designation (ODD) za liječenje MZL i FL.

Michael S. Weiss, izvršni predsjednik i izvršni direktor TG Therapeutics, izjavio je: "Ukoniqovo odobrenje danas obilježava historijski dan za našu kompaniju. Ovo je prvo odobrenje koje smo dobili. Veoma nam je drago što smo u mogućnosti integrirati nove PI3K-δ i CK1 -ε inhibitore donose relapsne/refraktorne MZL i FL pacijente."

Dr. Nathan Fowler, istraživačka stolica MZL&FL kohorte unity-NHL studije i profesor medicine na Univerzitetu Texas MD Anderson Cancer Center, izjavio je: "Unatoč napretku u liječenju, MZL i FL su još uvijek neizlječive bolesti. Za pacijente koji se relaps nakon prethodnog liječenja Opcije liječenja su ograničene i ne postoji jasan standard nege. Uz odobrenje umbralisiba, sada imamo ciljanu, oralnu, jednom dnevno opciju, pružajući pacijentima novu opciju liječenja, a također i za borbu protiv tih bolesti donosi novu nadu."

Ovo odobrenje je bazirano na podacima iz dvije kohorte s jednim krakovima u ispitivanju UNITY-NHL faze 2b. UNITY-NHL je multicentricna, otvorena faza 2b studija. Dvije kohorte su procijenile Ukoniq kao monoterapiju za 69 bolesnika sa relapsom/refraktornim MZL (prethodno je primao barem jednu terapiju, uključujući protokol protiv CD20), 117 bolesnika sa relapsom/refrakternim FL (prethodno je primalo najmanje 2 sistemske terapije, uključujući anti-CD20 monoklonsko protutijelo i alkilacijsko agens). Svaka kohorta je dostigla svoju primarnu ciljnu tačku ukupne stope odgovora (ORR) i dostigla 40-50% korporativno ciljno vodstvo koje je potvrdio Nezavisni odbor za reviziju (IRC).

Podaci iz MZL kohorte pokazali su da je ORR bio 49%, od čega je stopa potpunog odziva (CR) bila 16%, stopa djelomičnog odgovora (PR) je bila 33%, a medijan trajanja odgovora (DOR) još nije dostigao. Podaci FL kohorte su pokazali: ORR je bio 43%, od čega je CR bio 3,4%, PR 39%, a medijan DOR-a 11,1 mjeseci. U studiji, Ukoniq je bio dobro tolerisan i siguran.

Aktivni farmaceutski sastojak Ukoniqa je umbralisib, koji je oralni, jednom dnevno dual-djelujući inhibitor PI3Kδ i CK1-ε, što mu može omogućiti da prevlada neke od problema s tolerancijom povezanim s prvom generacijom PI3Kδ inhibitora. Fosfatidilinositol-3 kinaza (PI3K) je klasa enzima uključenih u proliferaciju ćelija i preživljavanje, deferenciranost ćelija, intraćelijski transport i imunitet. PI3K ima četiri podtipa (α, β, δ i γ), među kojima je podtip δ snažno izražen u ćelijama hematopoetikog porijekla i često je povezan sa limfomom povezanim sa B-ćelijama.

Umbrasib ima nanomolarnu potenciju za delta podtip PI3K, i ima visoku selektivnost za alfa, beta i gama podtipe. Umbralisib također jedinstveno inhibira kazen kinazu 1-ε (CK1-ε), koja može imati direktan anti-rak efekt, a također može modulirati aktivnost T stanica povezanih s imuno posredovanim nuspojavama uočenim u prethodnim PI3K inhibitorima.

Trenutno odobreni PI3Kδ inhibitori su povezani sa autoimunom posredovanom toksičnošću, kao što su toksičnost jetre, plućna toksičnost i kolitis. U poređenju sa odobrenim PI3K inhibitorima, razlika specifičnosti Umbralisiba, njegov jedinstveni inhibitorni efekat na CK1-ε, i njegova jedinstvena i patentirana hemijska struktura mogu imati različite karakteristike u klasi inhibitora PI3K.

Umbralisib je dokazao svoju aktivnost u pretklinijskim modelima i kliničkim studijama hematoloških malignih bolesti. Trenutno, faze IIb i faza III ispitivanja u CLL i NHL pacijenata nastavljaju procjenu terapeutskog potencijala umbralisiba.

Osim umbralisiba, TG razvija i monoklonsko antitijelo lijek ublituximab (TG-1101), koji je glycoengineered chimeric IgG1 monoklonsko protutijelo koje cilja CD20. Trenutno je u kliničkom razvoju faze III za procjenu liječenja raka. (Chronic lymphocytic leukemia [CLL], non-Hodgkin's lymphoma [NHL]) and non-cancer (multiple myeloma [MM]) indikacije.

Osim toga, TG ima veliki broj imovine koje su ušle u klinička ispitivanja faze I, uključujući PD-L1 monoklonsko antitijelo TG-1501, kovalentno vezani Brutonov inhibitor tirozin kinaze (BTK) TG-1701 itd.