Američka FDA prihvaća novu generaciju inhibitora PI3Kδ / novu kombinaciju monoklonskih antitela CD20 (umbralisib + Ukoniq)!

TG Therapeutics je biofarmaceutska kompanija posvećena razvoju inovativnih terapija za bolesti posredovane B ćelijama. Nedavno je kompanija objavila da je američka Uprava za hranu i lijekove (FDA) prihvatila zahtjev za izdavanje dozvole za biološke lijekove (BLA) za ublituximab, u kombinaciji s Ukoniqom (bumbralisi) (U2 program), za liječenje kronične limfocitne leukemije (CLL) i malih ćelije Pacijenti sa limfomom (SLL). FDA je odredila" Zakon o naknadama za korisnike lijekova na recept" (PDUFA) ciljni datum 25. mart 2022. FDA je takođe obavijestila kompaniju da trenutno ne planira sazvati sastanak savjetodavnog odbora radi razgovora o ovoj prijavi.

Ako se odobri, režim U2 pružit će novi režim bez hemoterapije za pacijente s relapsom / vatrostalnim (liječenim) CLL / SLL koji prethodno nisu bili liječeni (početni tretman) i prethodno su liječeni. U U2 protokolu, ublituximab je novo glikoinženjersko anti-CD20 monoklonsko antitelo koje cilja jedinstveni epitop CD20 antigena na zrelim B limfocitima. Ukoniq je oralni inhibitor nove generacije PI3Kδ jednom dnevno, koji jedinstveno inhibira CK1-ε, što mu može omogućiti da prevlada neke od problema tolerancije povezane s inhibitorom PI3Kδ prve generacije.

U februaru 2021. godine, Ukoniq (umbralisib, tablete od 200 mg) dobio je ubrzano odobrenje američke FDA za liječenje: (1) pacijenata koji su primili najmanje jednu vrstu relapsa ili refraktarnog limfoma marginalne zone (MZL) na bazi anti-CD20 režim (2) Odrasli pacijenti sa relapsom ili refraktarnim folikularnim limfomom (FL) koji su primili najmanje 3 sistemske terapije. Što se tiče lijekova, preporučena doza Ukoniq-a je 800 mg (4 tablete), uzima se jednom dnevno oralno s hranom.

Vrijedno je spomenuti da je Ukoniq prva i jedina oralna, jednom dnevno, fosfoinozitid-3-kinaza δ (PI3K-δ) i kazein kinaza 1, odobrena za liječenje relapsa / vatrostalnih MZL i FL. -ε (CK1-ε) dvostruki inhibitor.

U2 BLA zasnovan je na pozitivnim rezultatima globalne faze III UNITY-CLL ispitivanja. Pokus je proveden na pacijentima sa prethodno neliječenom (početno liječenje) i relapsom / vatrostalnom (liječenom) kroničnom limfocitnom leukemijom (CLL). Procijenila je efikasnost i sigurnost režima U2 i uporedila ga s obinutuzumabom + hlorambucilom. Uporedila se shema (O + Chl). Pokus je izveden u skladu sa sporazumom o posebnoj evaluaciji programa (SPA) postignutim sa FDA.

Detaljni podaci ispitivanja objavljeni su na godišnjem sastanku Američkog društva za hematologiju (ASH) u decembru 2020. Rezultati su pokazali da je ispitivanje doseglo primarnu krajnju točku: Prema procjeni nezavisnog odbora za pregled (IRC), medijan praćenja od 36,7 mjeseci, u poređenju sa grupom koja je tretirala O + Chl, grupa koja je tretirala U2 imala je statistički značajno preživljavanje bez progresije bolesti (PFS) Značajno poboljšanje u značaju (medijan PFS: 31,9 mjeseca naspram 17,9 mjeseci; HR=0,546; p<>

Posebno je vrijedno spomenuti da je poboljšanje PFS režima U2 u usporedbi s režimom O + Chl bilo konzistentno u svim testiranim podskupinama, uključujući novo liječene pacijente (medijan PFS: 38,5 mjeseci naspram 26,1 mjeseca, HR=0,482 ) I recidivirani / vatrostalni pacijenti (medijan PFS: 19,5 mjeseci naspram 12,9 mjeseci, HR=0,601).

Uz to, ukupna stopa odgovora (ORR) U2 grupe bila je značajno viša od one O + Chl grupe (ORR: 83,3% vs 68,7%; p< 0,001).="" što="" se="" tiče="" sigurnosti,="" za="" u2="" grupu,="" kada="" je="" srednje="" vrijeme="" izloženosti="" liječenju="" 21="" mjesec,="" težina="" većine="" neželjenih="" događaja="" (ae)="" je="" stupanj="" 1="" ili="" 2="" i="" relativno="" je="" između="" ravnoteže="" novo="" liječenih="" i="" liječenih="">

Kronična limfocitna leukemija (CLL) je najčešći tip leukemije odraslih. Procjenjuje se da će 2020. godine biti dijagnosticirano 45.000 novih slučajeva CLL-a širom svijeta. Iako simptomi i znakovi CLL mogu nestati neko vrijeme nakon početnog liječenja, bolest se smatra neizlječivom i mnogim će pacijentima biti potreban dodatni tretman zbog recidiva malignih ćelija.

Ublituximab je nova vrsta glikoinženjerskog anti-CD20 monoklonskog antitijela koje cilja jedinstveni epitop CD20 antigena na zrelim B limfocitima. Ovaj se epitop razlikuje od mnogih CD20 monoklonskih antitela koja su trenutno na tržištu, uključujući ofatumumab, okrelizumab / rituksimab, obinutuzumab (GA101). Trenutno je ublituximab u fazi III kliničkog razvoja za liječenje CLL i multiple skleroze (MS).

Umbralisib je inhibitor dvostrukog djelovanja PI3Kδ i CK-1ε, što mu može omogućiti da prevlada neke probleme tolerancije povezane s prvom generacijom inhibitora PI3Kδ. Fosfatidilinozitol-3 kinaza (PI3K) je klasa enzima koji su uključeni u proliferaciju i preživljavanje ćelija, diferencijaciju ćelija, unutarćelijski transport i imunitet i druge ćelijske funkcije. PI3K ima četiri podtipa (α, β, δ i γ), među kojima je δ podtip snažno izražen u ćelijama hematopoetskog porijekla i često je povezan sa limfomom povezanim sa B-stanicama.

Umbrasib ima nanomolarnu snagu za delta podtip PI3K i ima visoku selektivnost za alfa, beta i gama podtipove. Umbralisib takođe jedinstveno inhibira kazein kinazu 1-ε (CK1-ε), koja može imati direktan antikancerogeni efekat, a takođe može modulirati aktivnost T ćelija povezanih sa imunološki posredovanim neželjenim događajima uočenim u prethodnim inhibitorima PI3K.

Trenutno odobreni inhibitori PI3Kδ povezani su s autoimuno posredovanom toksičnošću, kao što su toksičnost za jetru, plućna toksičnost i kolitis. U usporedbi s odobrenim inhibitorima PI3K, specifična razlika umbralisiba, njegov jedinstveni inhibitorni učinak na CK1-ε i njegova jedinstvena i patentirana hemijska struktura mogu imati različite karakteristike u klasi inhibitora PI3K.