The US FDA Grant Novartis STAMP Inhibitor Asciminib 2 Breakthrough Drug Qualifications!

Novartis je nedavno objavio da je Američka uprava za hranu i lijekove (FDA) odobrila ciljani antitumonski lijek asciminib (ABL001) s dvije probojne kvalifikacije za lijekove (BTD): (1) Za liječenje, Najmanje dva su prethodno primljena na liječenje inhibitorom tirozin kinaze (TKI), filadelfijskim hromosomom pozitivnim kroničnim mijelogenom leukemijom (Ph+CML-CP) odraslim bolesnicima; (2) za liječenje Ph+CML-CP odraslih pacijenata sa mutacijom T315I.

Iako je liječenje kronične mijelogene leukemije (CML) u proteklih nekoliko decenija činilo veliki napredak, neki pacijenti koji su liječeni imaju poteškoća u postizanju ciljeva liječenja zbog otpornosti na lijekove i netrpeljivosti. S nekoliko preostalih mogućnosti liječenja, pacijenti na post-care-u mogu biti u opasnosti od napredovanja.

Asciminib je STAMP inhibitor, koji je prethodno dobio Status brze staze (FTD) od strane sad FDA. Lijek je lijek koji posebno cilja myristoyl džep (STAMP) proteina BCR-ABL1, koji BCR-ABL1 zaključava u neaktivnu konformaciju. Konkurentni lijekovi koji su trenutno na tržištu su u kombinaciji sa ATP vezivnim mjestom proteina BCR-ABL1. Asciminib djeluje djelujući na drugi dio kinaze, ABL myristoyl džep.

Kao STAMP inhibitor, asciminib može prevladati mutacije na ATP mjestu vezanja BCR-ABL1, što može pomoći u rješavanju TKI otpora u kasnijem liječenju CML-a i može riješiti off-target aktivnost, i time poboljšati prognozu pacijenata. Trenutno Novartis provodi veliki broj kliničkih ispitivanja za procjenu asciminiba za CML bolesnike koji su primili više terapija, kao i druge TKI-je za liječenje novo dijagnosticiranih CML pacijenata.

FDA je odobrila asciminib BTD na osnovu: (1) Rezultata studije FAZE III ASCEMBL, koja je izvršena kod odraslih pacijenata sa Ph+CML-CP koji su otporni ili netrpeljivi na najmanje 2 TKI-ja. Upoređeni su Asciminib i Bosulif (bosutinib, Bosu Tinib, Pfizer proizvod); (2) rezultati studije faze I, studija je upisala Ph+CML pacijente, od koje neki nose mutaciju T315I.

Rezultati ove dvije studije su objavljeni na godišnjem sastanku Američkog društva hematologije (ASH) 2020. Novartis planira podnjeti marketinšku prijavu za asciminib u prvoj polovini 2021. godine, na reviziju u odjelu FDA Onkološki centar izvrsnosti u realnom vremenu onkološki pregled projekta.

Asciminib hemijska struktura (izvor slike: medchemexpress.cn)

Posljednjih godina, liječenje CML-a je napredovalo. Kliničari mogu birati među nekoliko TKI-jeva kod liječenja Ph+CML pacijenata, uključujući Novartisov Gleevec (Gleevec, imatinib, imatinib) i Tasigna (nilotinib, Nilotinib). Većina pacijenata koji primaju terapiju lijekovima je još uvijek živa nakon 10 godina, ali su još uvijek u opasnosti od napredovanja bolesti.

Iako pacijenti koji su otporni na početno liječenje mogu prijeći na drugi TKI (dakle, sekvencijalnu TKI terapiju), mnoge odobrene terapije ciljaju isto ATP mjesto vezanja na ABL1 kinazi. Sličnost između ovih terapija znači da mutacije u jednoj regiji kinaze mogu učiniti mnoge lijekove neefikasnim. Drugim riječima, sekvencijalni TKI tretman može biti povezan sa povećanom otpornost na lijekove i nesnonošæu.

Studija Faze 3 ASCEMBL je izvršena kod Ph+CML-CP pacijenata koji su bili otporni ili netrpeljiva na najmanje dva TKI-ja. U studiji je 233 bolesnika nasumično dodijeljeno da primaju asciminib (40 mg dvaput dnevno, n=157) ili Bosulif (500 mg jedanput na dan, n=76).

Podaci su pokazali da je studija dosegla primarni cilj: u 24. sedmici liječenja, u odnosu na grupu Bosulif, velika stopa molekularnog odgovora (MMR) u skupini asciminiba je gotovo udvostručila (25,5% naspram 13,2%; obje ruke p=0,029). Osim toga, u 24. sedmici liječenja, potpuna stopa cistogenetskog odgovora bila je višu u skupini asciminiba u odnosu na grupu Bosulif (CCyR: 40,8% naspram 24,2%), a stopa dubokog molekularnog odgovora (DMR) je bila višu: 10,8% u skupini asciminiba, 8,9% bolesnika je postigla MR4 i MR4,5, u odnosu na 5,3% i 1,3% u skupini Bosulif.

Incidencija nepovratnih događaja (AE) razreda 3 u skupini asciminiba i Bosulif skupini je bila 50,6% odnosno 60,5%. U skupini asciminiba, udio bolesnika koji su obustavili liječenje zbog nepovratnih događaja bio je 5,8%, u odnosu na 21,1% u skupini bosulif. Slično tome, frekvencija nepogodnih događaja koji su zahvaljivali prekid doze i/ili prilagođavanje doze u skupini asciminiba bila je niža od Bosulif (37,8% nasrnuto na 60,5%). Na kraju godišnjih podataka o sastanku ASH-a, veći udio pacijenata u skupini asciminiba u odnosu na grupu Bosulif i dalje je primao liječenje (61,8% naspram 30,3%).

Najčešće se dešavaju ≥3 (incidencija> 10%) u skupini asciminiba bile su thrombocytopenia (17,3%) i neutropenija (14,7%), dok je grupa Bosulif povišena alaninska aminotransferaza (ALT) (14,5%), neutropenija (11,8%) i proljev (10,5%). Dva pacijenta (1,3%) u skupini asciminib (ishemični moždani udar i arterijska embolija) je umro; u grupi Bosulif, jedan (1,3%) pacijent (u septickom šoku) umro. Najčešće nepogodni događaji (svi razredi; ≥20%): thrombocytopenia (28,8%) i neutropenija (21,8%) u skupini asciminiba, proljev (71,1%) i mučnina (46,1%) u grupi Bosulif , povišen ALT (27,6%), povraćanje (26,3%), osip na koži (23,7%), povišena aspartat aminotransferaza (21,1%), neutropenija (21,1%) i thrombocytopenia (18,4%) .