Istraživanje raka: Dijeta bogata mastima može izazvati tumore normalnih ćelija jetre

Hepatocelularni karcinom (HCC) najčešći je tip hroničnog karcinoma jetre kod odraslih i najčešći uzrok smrti kod pacijenata sa cirozom jetre. Javlja se u okruženju hronične upale jetre i u velikoj je korelaciji sa hroničnom virusnom infekcijom hepatitisa (hepatitis B ili C), alkoholom ili toksinima (poput aflatoksina). Određene bolesti, poput hemokromatoze i nedostatka α1-antitripsina, mogu takođe značajno povećati rizik od razvoja hepatocelularnog karcinoma. Gojaznost, dijabetes i s njima povezani bezalkoholni steatohepatitis (NASH) rastući su faktori rizika za hepatocelularni karcinom (HCC).

Na osnovu toga, profesorica Sarah-Maria Fendt iz Laboratorija za ćelijski metabolizam i regulaciju metabolizma VIB-KU Leuven Centra za biologiju raka vodila je tim da karakteriše metabolički odgovor uzrokovan dostupnošću visokih masnoća u jetri prije razvoja bolesti . Nakon kratkotrajne dijete sa visokim udjelom masti, zdravi miševi pod drugim uvjetima pokazali su veći unos glukoze u jetru u odnosu na miševe na kontrolnoj dijeti, a doprinos glukoze aktivnostima serina i piruvat karboksilaze se povećao. Srodni rezultati istraživanja objavljeni su na mreži u časopisu Cancer Research s naslovom&"Masnoća inducira metabolizam glukoze u ne-transformiranim ćelijama jetre i promovira tumorsku genetizaciju jetre GG".

Istraživači su ukrstili gojazne miševe Irela s Lysm-Cre miševima kako bi stvorili miševe s nefunkcionalnom mijeloidnom linijom IRE1α. Dvodnevni miševi IRE1α-KO i miševi divljeg tipa (WT) ubrizgavani su subkutano sa streptozotocinom (STZ), a muški miševi su na početku hranjeni hranom sa visokim udjelom masti, saharoze i holesterola (Western Diet, WD) . 4 do 21 sedmice. Kontrolni mijeloid IRE1α-KO i miševi divljeg tipa primali su PBS injekcije i hranili se odgovarajućom kontrolnom dijetom. Ti su miševi procijenjeni na pretilost, dijabetes, NASH i HCC. Populacija makrofaga jetre procijenjena je subpopulacijama makrofaga odvojenih FACS protočnom citometrijom i RNA sekvenciranjem. Rezultati studije pokazali su da je injekcija STZ i WD dovela do oštećenja tolerancije na glukozu, uznapredovalog NASH s fibrozom i stvaranjem HCC. U usporedbi s WT miševima, uprkos sličnom stupnju steatoze i upale jetre, mieloidni IRE1α-KOSTZ miševi pokazali su niže razine glukoze u krvi natašte na početku hranjenja WD-om, poboljšanu toleranciju glukoze i oslabljeni nakon 17 tjedana hranjenja WD-om Razvoj HCC-a. Transkriptomska analiza Kupffer ćelija WT jetre, makrofaga i monocita otkrila je fenotipske promjene ovih podtipova ćelija tokom razvoja NASH-HCC. Kupffer ćelije i makrofagi jetre izolirani od miševa s nedostatkom mijeloida IRE1α pokazali su dolje regulirane puteve koji su uključeni u aktivaciju imunološkog sistema i metaboličke puteve (samo u Kupffer ćelijama), dok su putevi uključeni u diobu i metabolizam stanica povećani u monocitima. Ove razlike u transkripciji umanjuju se tokom razvoja NASH-HCC.

Utvrđeno je da je injekcija STZ i WD dovela do oštećenja tolerancije na glukozu, uznapredovalog NASH s fibrozom i stvaranjem HCC. U usporedbi s WT miševima, uprkos sličnom stupnju steatoze i upale jetre, mieloidni IRE1α-KOSTZ miševi pokazali su niže razine glukoze u krvi natašte na početku hranjenja WD-om, poboljšanu toleranciju glukoze i oslabljeni nakon 17 tjedana hranjenja WD-om Razvoj HCC-a. Transkriptomska analiza Kupffer ćelija WT jetre, makrofaga i monocita otkrila je fenotipske promjene ovih podtipova ćelija tokom razvoja NASH-HCC. Izolirane Kupffer ćelije i makrofagi jetre od miševa s delecijom mijeloida IRE1α pokazali su da su putevi povezani s aktivacijom imunološkog sistema i metabolički putevi dolje regulirani (samo u Kupffer ćelijama), dok su putevi povezani sa diobom i metabolizmom stanica povećani u monocitima.

Daljnja istraživanja otkrila su da u usporedbi s kontrolnom prehranom miševa izloženih karcinogenima jetre, prehrana bogata mastima može poboljšati stvaranje HCC. Bez obzira na ishranu, promjene u metabolizmu glukoze u svim mišjim tumorima bile su slične onima u jetri miševa izloženih nepreoblikovanoj masti. Međutim, kod tumora na dijeti sa visokim udjelom masti i tkiva jetre na ne-tumorskoj prehrani s visokim udjelom masti povećani su specifični tipovi lipida. Ova otkrića ukazuju da masnoća može inducirati metaboličke promjene posredstvom glukoze u netransformiranim ćelijama jetre, slične onima koje se nalaze u HCC. Izloženost palmitatu stimulira proizvodnju reaktivnih vrsta kiseonika i naknadni unos glukoze i lučenje laktata u ćelijama jetre i ćelijama raka jetre.

Istraživači su također otkrili da je s obzirom na HF / HS dijetu pojava karcinoma jetre bila vrlo ubrzana, jer je 85% L.G6pc - / - miševa razvilo više tumora jetre nakon 9 mjeseci, od čega je 70% klasificirano kao HCA i % je klasificirano kao HCC. Razvoj tumora povezan je sa visoko izraženim malignim markerima karcinoma jetre, a to su alfa-fetoprotein, Glipikan 3 i β-katenin. Pored toga, L.G6pc - / - jetra je pokazala gubitak supresora tumora. Zanimljivo je da se L.G6pc - / - steatoza očituje kao slabo upalno stanje, koje nije toliko očito kao kod divljeg tipa jetre. To je povezano s nedostatkom epitelno-mezenhimske tranzicije i fibroze, dok HCA / HCC pokazuje djelomičnu epitelno-mezenhimsku tranziciju u odsustvu povećanja TGF-β1. U HCA / HCC, glikolizu karakteriše očigledna ekspresija PK-M2, smanjenje mitohondrijskog OXPHOS-a i smanjenje piruvata u mitohondrije, potvrđujući tako GG; Warburg-sličan GG; fenotip. Ove metaboličke promjene dovode do smanjenja antioksidativne obrambene sposobnosti, autofagije i kroničnog stresa endoplazmatskog retikuluma u jetri i tumorima L.G6pc - / -. Zanimljivo je da se autofagija reaktivira u HCA / HCC.