Inhibitor Eisaija Tazverik odobren je za marketing u Japanu: Liječi EZH2 mutacijski pozitivan FL!

Eisai je nedavno objavio da je Ministarstvo zdravlja, rada i socijalne skrbi (MHLW) Japana odobrilo Tazverik (tazemetostat, tablete od 200 mg) za liječenje pacijenata s recidiviranim ili refraktornim folikularnim limfomom EZH2 mutacijom (FL). Ograničeno je na upotrebu kada standardni tretman nije primjenjiv.

Tazemetostat je oralni, pionirski inhibitor EZH2, koji je otkrio Epizyme. Lijek je epigenetski lijek koji selektivno inhibira EZH2, epigenetski enzim iz porodice histon metiltransferaze, koji može imati važnu ulogu u procesu karcinogeneze. Tazemetostat inhibira EZH2, što može dovesti do kontrole ekspresije različitih gena povezanih s rakom, čime se inhibira proliferacija stanica raka. Eisai je odgovoran za razvoj i komercijalizaciju tazemetostata u Japanu, dok je Epizyme odgovoran za sve regije izvan Japana.

Ovo odobrenje temelji se na rezultatima multicentričnog, otvorenog, kliničkog ispitivanja faze II s jednom rukom (Studija 206) koje je proveo Eisai u Japanu, te na rezultatima drugih kliničkih studija koje je Epizyme proveo izvan Japana. Studija 206 obuhvatila je pacijente sa povratnim ili refraktornim FL sa mutacijama u genu EZH2. Primarna krajnja tačka je objektivna stopa odgovora (ORR), a sekundarna krajnja tačka uključuje sigurnost.

U studiju 206 uključeni su pacijenti sa primarnim folikularnim limfomom (FL) koji ima pozitivnu mutaciju EZH2 gena ili ima recidiv ili refraktornu genu. Rezultati su pokazali da je studija dosegla primarnu krajnju točku i premašila unaprijed postavljeni prag remisije tumora, koji je bio statistički značajan: kroz rezultate evaluacije nezavisnog odbora za pregled (IRC), pacijenti s recidivom pozitivne na mutaciju EZH2 ili refraktorni FL (n=17) Ukupna stopa odgovora (ORR) bila je 76,5% (90% CI: 53,9-91,5). Nuspojave tijekom razdoblja liječenja (TEAE, incidencija ≥25%) uočene u studiji uključivale su: olfaktornu disfunkciju (52,9%), nazofaringitis (35,3%), limfopeniju (29,4%) i povećanje kreatin fosfokinaze u krvi (29,4%).

Eisai će provesti postmarketinško istraživanje posebnih rezultata (praćenje svih slučajeva) na svim pacijentima koji uzimaju Tazverik sve dok se ne postigne unaprijed određeni broj pacijenata pod uvjetima odobrenja koje propisuje MHLW.

Molekularna struktura tazemetostata

Folikularni limfom (FL) je limfom B stanica niskog stupnja koji čini 10-20% ne-Hodgkinovog' limfoma (NHL). FL obično raste sporo i osjetljiv je na kemoterapiju. Međutim, budući da se FL često ponavlja, teško ga je izliječiti i potrebno je razviti nove strategije liječenja. Prema izvještajima, 7-27% FL ima mutacije funkcionalnog dobitka u genu EZH2. U Japanu ima približno 600-2400 FL pacijenata sa EZH2 mutacijama.

tazemetostat je oralni, snažan, pionirski inhibitor EZH2. EZH2 je histon metiltransferaza. Ako se nenormalno aktivira, uzrokovat će neregulaciju gena koji kontroliraju proliferaciju stanica, što može uzrokovati neograničeni i brzi rast limfoma ne-Hodgkinovog limfoma (NHL) i drugih čvrstih tumorskih stanica. Tazemetostat može imati antitumorski učinak inhibirajući aktivnost enzima EZH2. U kliničkim studijama tazemetostat je pokazao sposobnost da sigurno i efikasno smanji ili čak ukloni tumore u ranoj fazi liječenja.

U Sjedinjenim Državama, tazemetostat (trgovački naziv: Tazverik) dobio je ubrzano odobrenje FDA -e u siječnju 2020. za liječenje pedijatrijskih i odraslih pacijenata s metastatskim ili lokalno uznapredovalim epitelioidnim sarkomom (ES) starijih od 16 godina i koji ne ispunjavaju uvjete za potpuna resekcija. Odobrenje se temelji na podacima o stopi odgovora iz kliničke studije II faze. Rezultati su pokazali da je ukupna stopa odgovora (ORR) ES kohorte bila 15%, a 67% pacijenata imalo je trajanje odgovora (DOR) ≥ 6 mjeseci. Vrijedno je spomenuti da je tazemetostat prvi inhibitor EZH2 koji je odobrila američka FDA i prva terapija koju je agencija odobrila posebno za ES pacijente, označavajući prekretnicu u kliničkom liječenju ES.

U lipnju 2020. tazemetostat je dobio ubrzano odobrenje američke FDA-e za liječenje 2 različite indikacije FL: (1) Potvrđeno je da je njegov tumor pozitivan na mutaciju EZH2 testnom metodom odobrenom od FDA, a prethodno je primio najmanje 2 sistemske terapije . Odrasli pacijenti sa povratnim ili refraktornim (R/R) FL; (2) Odrasli pacijenti sa R/R FL bez zadovoljavajućih alternativnih mogućnosti liječenja. Odobrenje se temelji na podacima o ukupnoj stopi odgovora (ORR) i trajanju odgovora (DOR) pacijenata sa mutacijom EZH2 i pacijenata s divljim tipom EZH2 u FL kohorti kliničkog ispitivanja faze II.

Trenutno se razvija tazemetostat za različite vrste hematoloških zloćudnih bolesti (ne-Hodgkinov limfom: relaps ili refraktorni difuzni veliki B-ćelijski limfom [DLBCL], folikularni limfom [FL]) I solidno definirane gene tumore (epitelioidni sarkom, sinovijalni sarkom, INI1-negativni tumor, rak prostate otporan na kastraciju, solidni tumori otporni na platinu itd.).