Pfizerova tofacitinib Faza 3 Klinička faza smanjuje smrtnost hospitaliziranih pacijenata s upalom pluća COVID-19

Nedavno su rezultati kliničkog ispitivanja faze 3 STOP-COVID (NCT04469114) procjenjivali oralni inhibitor JAK-atofacitinibu liječenju hospitaliziranih pacijenata s upalom pluća COVID-19 objavljeni su u međunarodnom medicinskom časopisu New England Journal of Medicine (NEJM). Rezultati pokazuju da u usporedbi s placebom tofacitinib može značajno smanjiti rizik od smrti ili respiratorne insuficijencije kod hospitaliziranih pacijenata s COVID-19. Članak je detaljno opisan u: Tofacitinib kod pacijenata hospitaliziranih s upalom pluća Covid-19.

STOP-COVID je multicentrično, randomizirano, dvostruko slijepo, placebo kontrolirano, paralelno osmišljeno kliničko ispitivanje faze 3, provedeno na hospitaliziranim odraslim pacijentima s upalom pluća COVID-19 koji nisu primili neinvazivnu ili invazivnu ventilaciju, i ima za cilj procijeniti Tofu Djelotvornost i sigurnost tiniba u odnosu na placebo. U studiji su ti pacijenti nasumično raspoređeni u omjeru 1: 1 i primali su tofacitinib (10 mg oralno, 2 puta dnevno) ili placebo (oralno, 2 puta dnevno) 14 dana ili do otpusta. Obje grupe pacijenata primale su standardnu ​​njegu u isto vrijeme.

tofacitinibmehanizam djelovanja: inhibicija JAK -a (slika iz dokumenta PMID: 24883332)

Glavni pokazatelji ishoda studije su: upotreba sekvencijalne skale od 8 točaka za procjenu (ocjena: 1-8, što niži rezultat ukazuje na lošije stanje), učestalost smrti ili respiratorne insuficijencije u roku od 28 dana. Studija je također procijenila smrtnost i sigurnost od svih uzroka. Na ljestvici narudžbi od 8 točaka: 1 bod (smrt), 2 boda (hospitalizacija, upotrebom invazivne mehaničke ventilacije ili ECMO-a), 3 boda (hospitalizacija, upotrebom neinvazivne ventilacije ili opreme s visokim protokom kisika), 4 boda (hospitalizacija, potreban dodatak kisika), 5 bodova (hospitalizacija, dodatak kisika nije potreban-stalna medicinska njega [u vezi s COVID-19 ili drugim]), 6 bodova (hospitalizacija, dodatak kisika nije potreban-kontinuirana medicinska njega više nije potrebna), 7 bodova (Nema hospitalizacije, ograničene aktivnosti i/ili porodični dodatak kiseonika), 8 bodova (nema hospitalizacije, neograničene aktivnosti).

U studiji je 289 pacijenata bilo upisano u 15 kliničkih centara u Brazilu. Ukupno je 89,3% pacijenata primalo terapiju glukokortikoidima tokom hospitalizacije. Do 28. dana kumulativna incidencija smrti ili respiratorne insuficijencije u grupi koja je primala tofacitinib i placebo bila je 18,1% i 29,0% (RR=0,63; 95% CI: 0,41-0,97; p=0,04). U skupini koja je primala tofacitinib i placebo skupini, 2,8% i 5,5% pacijenata umrlo je iz bilo kojeg uzroka u roku od 28 dana (HR=0,49; 95% CI: 0,15-1,63). U poređenju sa placebo grupom, vjerovatnoćatofacitinibgrupa koja je imala lošiji rezultat na rednoj skali od 8 bodova bila je 0,60 (95% CI: 0,36-1,00) 14. dana i 0,54 (95% CI) 28. dana: 0,27-1,06). Ozbiljni neželjeni događaji javili su se kod 20 pacijenata (14,1%) u grupi koja je primala tofacitinib i 17 pacijenata (12,0%) u grupi koja je primala placebo.

Zaključak: Među odraslim pacijentima sa upalom pluća COVID-19, grupa tofacitiniba ima manji rizik od smrti ili/respiratorne insuficijencije u roku od 28 dana u odnosu na placebo grupu.

Rezultati kliničkog ispitivanja STOP-COVID (izvor slike: NEJM)

Ozbiljne manifestacije infekcije novim koronavirusom (SARS-CoV-2) uzrokovane su obrascem koji se naziva citokinska oluja s interleukinom-6 (IL-6), faktorom tumorske nekroze alfa (TNF-α) i drugim citokinima. Prekomjeran imunološki odgovor je povezan . Tofacitinib je oralni selektivni inhibitor Janus kinaze 1 i 3 (JAK1/JAK3) s funkcionalnom selektivnošću za JAK2. Tofacitinib može blokirati intracelularni put transdukcije nakon što se citokin veže za svoj receptor, pa ne izaziva ćelijski odgovor, ali indirektno inhibira proizvodnju citokina. Tofacitinib također regulira učinke interferona i IL-6, smanjujući oslobađanje citokina iz pomoćnih T stanica 1 i 17, što je povezano s patogenezom akutnog respiratornog distres sindroma. Stoga, uloga tofacitiniba u više ključnih puteva upalne kaskade može poboljšati progresivnu, upalnu ozljedu plućnih ozljeda hospitaliziranih pacijenata COVID-19.

tofacitinibje aktivni farmaceutski sastojak oralnog protuupalnog lijeka Pfizer' Xeljanz. Xeljanz je odobren za marketing u Sjedinjenim Državama 2012. godine i do sada je odobren za 4 terapijske indikacije: reumatoidni artritis (RA, odrasli), psorijatični artritis (PsA, odrasli), ulcerozni kolitis (UC, odrasli), juvenilni idiopatski artritis aktivni poliartritis (pcJIA, stara ≥2 godine). Tofacitinib nije odobren niti odobren za liječenje pacijenata sa COVID-19.

Vrijedi spomenuti da je američka FDA nedavno proširila ovlaštenje za hitnu upotrebu (EUA) oralnog JAK inhibitora Eli Lilly/Incyte Olumiant (baritinib), dopuštajući kombiniranu upotrebu ili ne u kombinaciji s remdesivirom (remdesivir) za liječenje COVID -a -19 hospitaliziranih pacijenata, dok je EUA ranije bila ograničena na kombinaciju s remdesivirom.

U studenom 2020. američka FDA odobrila je Olumiant EUA: Kombinirajte Olumiant s Vekluryjem (remdesivir) za sumnju ili laboratorijski potvrđenu novu koronavirusnu upalu pluća (COVID-19), dodatak kisika/neinvazivnu ili neinvazivnu invazivnu mehaničku ventilaciju/ekstrakorporalnu membransku oksigenaciju (ECMO ), hospitalizirani odrasli i pedijatrijski pacijenti u dobi ≥2 godine. Preporučena doza EUA -e je: Olumiant 4 mg jednom dnevno 14 dana ili do otpusta.

FDA je proširila Olumiant EUA na osnovu podataka iz Faze 3 studije COV-BARRIER (NCT04421027) za liječenje hospitaliziranih pacijenata sa COVID-19. Rezultati studije objavljeni su u aprilu ove godine. Podaci su pokazali da će do 28. dana, iako studija nije ispunila primarnu krajnju točku, u usporedbi s placebom + standardnom njegom (SoC, uključujući kortikosteroide i remdesivir), standardna njega Olumiant + rizik od smrti smanjen je za 39% (p=0,0018).