Američka FDA odobrila je Amgen Lumakras: prva svjetska ciljana terapija KRAS

Amgen (AMGEN) je nedavno objavio da je američka Uprava za hranu i lijekove (FDA) odobrila ciljani lijek protiv raka Lumakras (sotorasib, AMG 510), koji je inhibitor KRASG12C za liječenje najmanje jednog koji je prethodno primio sistemsku terapiju i Metoda ispitivanja koju je odobrila FDA potvrdila je prisustvo mutacija KRAS G12C, lokalno uznapredovalog ili metastatskog nemaloćelijskog karcinoma pluća (NSCLC) kod odraslih pacijenata. Lumakras dobiva ubrzano odobrenje na osnovu podataka o ukupnoj stopi odgovora (ORR) i trajanju odgovora (DoR), a trajno odobravanje ove indikacije ovisit će o provjeri i opisu kliničkih koristi u potvrdnim kliničkim ispitivanjima.

Vrijedno je spomenuti da je Lumakras prva KRAS ciljana terapija odobrena nakon gotovo 40 godina istraživanja. To je prva i jedina meta koja je odobrena za liječenje lokalno uznapredovalih ili metastatskih NSCLC bolesnika s KRAS G12C mutacijama. Na terapiju. Svake godine u svijetu postoji 2,2 miliona novootkrivenih slučajeva raka pluća, a NSCLC čini približno 84%. KRAS mutacije čine oko 25% NSCLC mutacija; među njima je KRAS G12C jedna od najčešćih mutacija pokretača u NSCLC-u, a sada je postala" drugable" meta. U Sjedinjenim Državama približno 13% neskuloznih bolesnika s NSCLC nosi mutaciju KRAS G12C.

Aktivni farmaceutski sastojak Lumakrasa je sotorasib, koji je prvi inhibitor KRAS G12C koji je ušao u klinički razvoj. Početkom decembra 2020. godine, američka FDA dodijelila je sotorasib probojnu kvalifikaciju za lijekove (BTD) i onkološku reviziju u stvarnom vremenu (RTOR). Krajem januara 2021. godine, sotorasib je od strane Centra za evaluaciju lijekova (CDE) pri Kineskoj nacionalnoj upravi za medicinske proizvode (NMPA) dobio kvalifikaciju Breakthrough Therapy Drug. Ovo je prvi put da je Amgen predao&lijek za prodornu terapiju" zahtjev za certifikaciju u Kini, a ujedno je i prvi&lijek za prodornu terapiju" za certifikaciju jer je postigla stratešku saradnju sa BeiGeneom.

Dok je odobravao Lumakras, FDA je također odobrila dva prateća dijagnostička proizvoda QIAGEN therascreen KRAS RGQ PCR kit (QIAGEN GmbH) i Guardant360 CDx (Guardant Health). Proizvodi QIAGEN GmbH&# 39 otkrivaju tumorska tkiva, a proizvodi Guardant Health' koriste se za otkrivanje uzoraka plazme kako bi se utvrdilo je li Lumakras pogodan za liječenje pacijenta. Ako mutacija nije otkrivena u uzorku plazme, treba testirati tumor pacijenta'

David M. Reese, izvršni potpredsjednik za istraživanje i razvoj u Amgenu, rekao je: „FDA-ovo odobrenje Lumakras-a je trenutak za proboj za pacijente s nemalijim staničnim karcinomom pluća s KRAS G12C mutacijama. Ciljana terapija za mutacije koje je ranije bilo teško predvidjeti. KRAS izaziva istraživače raka već više od 40 godina i mnogi ljudi smatraju da je to&nezamjenjivo." Za Amgenove naučnike i istraživače kliničkih ispitivanja Razvojni projekat Lumakras utrka je protiv raka. Od prvog pacijenta koji je uzimao lijek do trenutnog odobrenja američkih propisa, uspješno su ovaj novi lijek donijeli pacijentima za manje od 3 godine."

Glavni istražitelj Bob T.Li iz Memorial Sloan Kettering Cancer Center rekao je:" Lumakras predstavlja proboj u onkologiji i promijenit će model liječenja KRAS G12C mutacija pozitivnih pacijenata s NSCLC. Prognoza bolesnika s NSCLC koji su napredovali nakon što su primili prvu liniju liječenja Loša, s ograničenim mogućnostima liječenja. Lumakras je prva KRAS ciljana terapija koja je odobrena nakon skoro 40 godina istraživanja i pružit će ovim pacijentima novu opciju."

Ovo odobrenje temelji se na pozitivnim rezultatima kohorte pacijenata sa uznapredovalim NSCLC u fazi II CodeBreaK 100 studije. Ova studija je najveće kliničko ispitivanje ikad provedeno na populaciji pacijenata koji nose KRAS G12C. Podaci iz kohorte od 124 pacijenta sa KRAS G12C mutacijom pozitivnim NSCLC koji su podvrgnuti imunoterapiji i / ili progresiji hemoterapije pokazuju da Lumakras ima dobru efikasnost i podnošljivost.

U ovoj kohorti, objektivna stopa odgovora (ORR, udio pacijenata sa smanjenjem veličine tumora ≥ 30%) oralnih 960 mg Lumakrasa jednom dnevno bila je 36% (95% CI: 28-45), 81% (95% CI : 73- 87) pacijenata postiglo je kontrolu bolesti (udio pacijenata koji su postigli potpunu remisiju, djelomičnu remisiju i stabilnu bolest duže od 3 mjeseca). Medijan trajanja odgovora (DoR) bio je 10 mjeseci. Najčešće nuspojave (≥20%) bile su proljev, mišićno-koštani bol, mučnina, umor, toksičnost jetre i kašalj. Devet posto pacijenata iskusilo je neželjene reakcije koje su dovele do trajnog prekida lijeka.

Ranije najavljena istraživačka analiza takođe je pokazala da Lumakras' ohrabrujući odgovor na tumor primijećen je u nizu podskupina biomarkera, uključujući pacijente s negativnim ili niskim nivoom ekspresije PD-L1 i pacijente sa mutacijama STK11. Ova ko-mutacija povezana je s lošom prognozom bolesnika s NSCLC koji primaju inhibitore kontrolne točke i hemoterapiju.

Trenutno Amgen provodi globalnu fazu 3 randomiziranu, pozitivno kontroliranu studiju (CodeBreaK 200) kako bi usporedio Lumakras s hemoterapijom docetakselom kod pacijenata s KRAS G12C mutantom NSCLC.

hemijska struktura sotorasiba (AMG510)

KRAS G12C je najčešća KRAS mutacija u NSCLC. U Sjedinjenim Državama oko 13% pacijenata sa NSCLC adenokarcinomom ima mutacije KRAS G12C, a oko 25.000 novih pacijenata svake godine se dijagnosticira kao NSCLC s mutacijama KRAS G12C. Za pacijente s KRAS G12C mutantom NSCLC koji nisu uspjeli u liječenju prve linije, mogućnosti liječenja su vrlo ograničene i postoje vrlo visoke nezadovoljene medicinske potrebe. Za druge mutirane bolesnike s KRAS G12C mutiranim NSCLC, trenutni učinak liječenja nije idealan, stopa remisije je 9-18%, a medijan preživljavanja bez progresije bolesti (PFS) je samo oko 4 mjeseca.

KRAS je jedan od prvih otkrivenih onkogena. Njegove su mutacije prisutne u otprilike četvrtini ljudskih tumora. To je jedan od najjasnijih ciljeva na polju razvoja onkoloških lijekova. Nažalost, uprkos izgledima koji obećavaju, KRAS već dugo nije bio u mogućnosti da osvoji. To je zato što je protein beskućničke, gotovo sferne strukture bez očiglednih mjesta vezivanja i teško je sintetizirati ciljano mjesto vezivanja. I inhibiraju aktivni spoj. To takođe čini KRAS sinonimom za" nesposoban za drogiranje" cilj u polju onkoloških istraživanja i razvoja lijekova.

Sotorasib (AMG 510) je jedan od prvih inhibitora malih molekula koji je uspješno ciljao KRAS i ušao u klinički razvoj čovjeka. Može ciljati protein KRAS koji nosi mutaciju G12C. Sotorasib specifično i nepovratno inhibira svoju proliferacijsku aktivnost zaključavanjem G12C mutiranog KRAS proteina u neaktivnom stanju vezivanja za GDP.

Razvijanjem sotorasiba, Amgen je poduzeo jedan od najtežih izazova u istraživanju raka u posljednjih 40 godina. Sotorasib je prvi inhibitor KRASG12C koji je ušao u kliniku. Trenutno se CodeBreaK, najopsežniji klinički projekat, istražuje u 10 kombinacija lijekova na 4 kontinenta širom svijeta. Za nešto više od 2 godine, projekt CodeBreaK također je uspostavio najdublji niz kliničkih podataka i proveo istraživanje na više od 800 pacijenata sa 13 vrsta tumora.